Synthesis of novel Iron(III) chelators based on triaza macrocycle backbone and 1-hydroxy-2(H)-pyridin-2-one coordinating groups and their evaluation as antimicrobial agents

Abstract

Several novel chelators based on 1-hydroxy-2(1H)-pyridinone coordinating groups decorating a triaza macrocyclic backbone scaffold were synthesised as potential powerful Fe(3+) chelators capable of competing with bacterial siderophores. In particular, a novel chloromethyl derivative of 1-hydroxy-2(1H)-pyridinone exploiting a novel protective group for this family of coordinating groups was developed. These are the first examples of hexadentate chelators based on 1-hydroxy-2(1H)-pyridinone to be shown to have a biostatic activity against a range of pathogenic bacteria. Their efficacy as biostatic agents was assessed revealing that minor variations in the structure of the chelator can affect efficacy profoundly. The minimal inhibitory concentrations of our best tested novel chelators approach or are comparable to those for 1,4,7-tris(3-hydroxy-6-methyl-2-pyridylmethyl)-1,4,7-triazacyclononane, the best Fe(3+) chelator known to date. The retarding effect these chelators have on microbial growth suggests that they could have a potential application as a co-active alongside antibiotics in the fight against infections.

Chemische und biologische Aspekte von “Nutritional Immunity” – Perspektiven für neue Antiinfektiva mit Fokus auf bakterielle Eisenaufnahmesysteme

“…[83] Sechszähnige 3,4-HOPOs 48 haben pFe 3+ -Werte > 30 und hemmen das Wachstum von sowohl Gram-positiven als auch Gram-negativen Bakterien, wie Methicillin-resistentem S. aureus und klinischen Isolaten von P. aeruginosa. [88] Ihre niedrigeren pK a -Werte,t ypischerweise um 6( Abbildung 13), stellen eine Deprotonierung bei physiologischen pH-Werten sicher, und die resultierenden negativ geladenen Liganden gelangen mit einer geringeren Abbildung 13. [88] Ihre niedrigeren pK a -Werte,t ypischerweise um 6( Abbildung 13), stellen eine Deprotonierung bei physiologischen pH-Werten sicher, und die resultierenden negativ geladenen Liganden gelangen mit einer geringeren Abbildung 13.…”

“…In der untersuchten 1,2-HOPO-Serie [88] zeigte der sechszähnige Ligand 49 [89] die vielversprechendsten biostatischen Wirkungen gegen mehrere pathogene Bakterien, während der HOPO-Ligand 50 etwas weniger effektiv war. In der untersuchten 1,2-HOPO-Serie [88] zeigte der sechszähnige Ligand 49 [89] die vielversprechendsten biostatischen Wirkungen gegen mehrere pathogene Bakterien, während der HOPO-Ligand 50 etwas weniger effektiv war.…”

“…Promysalin (88,Abbildung 27), ein Salicylat-enthaltendes Pseudomonas-putida-Antibiotikum, fçrdert das Schwärmen und die Biofilmbildung und greift gezielt andere Pseudomonas sp.a n, insbesondere das opportunistische Pathogen P. aeruginosa. [167] Es zerstçrt bereits gebildete Biofilme und in-hibiert die Pyoverdin-Produktion.…”

“…[168] Im Konzentrationsbereich von 6b is 100 mm zeigt es Fe 3+ -chelatierende Eigenschaften, wenn auch mit einer reduzierten Affinitäti mV ergleich zum bekannten Eisenchelator EDTA. Die Totalsynthese von Promysalin (88) und einer Serie von Analoga und die Evaluierung ihrer antimikrobiellen Aktivitäten wurden kürzlich publiziert. Der Mechanismus wurde allerdings nicht im Detail studiert.…”

“…[ [81,82] Auch die Hydroxypyridinone (HOPOs) 44-46 erfüllen diese Anforderung und haben daher das Interesse als alternative eisenbindende Einheiten geweckt (Abbildung 13). [81,[83][84][85][86][87][88] In ihrer deprotonierten Form stellen diese Liganden benachbarte Sauerstoffdonoren bereit, die fünfgliedrige Chelatringe bilden kçnnen und thermodynamisch mit den chelatisierenden Einheiten der natürlichen Siderophore konkurrieren kçnnen, z. B. Catecholat-, Hydroxamat-und Hydroxycarboxylat-Gruppen.…”