Synthesis of the Heparin‐Based Anticoagulant Drug Fondaparinux

Chang, Cheng-Hsiu; Lico, Larry S.; Huang, Teng‐Yi; Lin, Shu‐Yi; Chang, Chi-Liang; Arco, Susan D.; Hung, Shang‐Cheng

doi:10.1002/anie.201404154

Cited by 83 publications

(45 citation statements)

References 36 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Through preparing various oligosaccharide fragments of FG, we found that compounds 5-7 may be desirable intrinsic tenase inhibitors because of their relatively low molecular weights, potent intrinsic anticoagulant activity, and negligible side effects. Notably, just as a pentasaccharide unit is the critical sequence within heparin chains required to bind and activate AT (40)(41)(42)(43), the nonasaccharide 5 is the minimum structural unit responsible for inhibiting human intrinsic tenase. The results of the antithrombotic assay show that compound 5 at 10 mg/kg has a similar antithrombotic effect as LMWH at 3.6 mg/kg.…”

Section: Compounds 5-8 Exhibit Strong Anticoagulant Activities By Selmentioning

confidence: 99%

Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: Pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan

Zhao

Xiao

et al. 2015

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

116

152

View full text Add to dashboard Cite

Selective inhibition of the intrinsic coagulation pathway is a promising strategy for developing safer anticoagulants that do not cause serious bleeding. Intrinsic tenase, the final and rate-limiting enzyme complex in the intrinsic coagulation pathway, is an attractive but less explored target for anticoagulants due to the lack of a pure selective inhibitor. Fucosylated glycosaminoglycan (FG), which has a distinct but complicated and ill-defined structure, is a potent natural anticoagulant with nonselective and adverse activities. Herein we present a range of oligosaccharides prepared via the deacetylationdeaminative cleavage of FG. Analysis of these purified oligosaccharides reveals the precise structure of FG. Among these fragments, nonasaccharide is the minimum fragment that retains the potent selective inhibition of the intrinsic tenase while avoiding the adverse effects of native FG. In vivo, the nonasaccharide shows 97% inhibition of venous thrombus at a dose of 10 mg/kg in rats and has no obvious bleeding risk. This nonasaccharide may therefore serve as a novel promising anticoagulant.T hrombotic disease is seriously harmful to human health and is one of the major causes of death in modern society (1). Despite their long-term and widespread use as anticoagulants, heparin, low-molecular-weight heparin (LMWH), and coumarins still have a major unresolved issue: the risk of serious bleeding during therapy (1-3). It is generally recognized that the risk of bleeding associated with these agents is related to the nonselectivity of their anticoagulant activity. Therefore, selective inhibitors of human factor Xa (FXa) and thrombin (FIIa), such as dabigatran, rivaroxaban, and apixaban, which have predictable pharmacokinetics, have recently been developed; however, these agents have not effectively reduced the risk of bleeding in clinical applications (4-7).Components of the intrinsic coagulation pathway are promising targets for antithrombotic therapy because they are important for thrombosis but are not required for hemostasis (1,8). The development of new anticoagulant agents that inhibit components of the intrinsic pathway and that have a lower risk of causing bleeding has thus become a research focus (9-11). Factor IXa (FIXa), a serine protease, and factor VIIIa (FVIIIa), a protein cofactor, form a Ca 2+ -and phospholipid surface-dependent complex referred to as the intrinsic tenase complex, which efficiently converts zymogen factor X (FX) to FXa (1,12,13). Because the intrinsic tenase is the final and rate-limiting enzyme complex in the intrinsic pathway, the development of inhibitors of this enzyme complex is important for meeting clinical demands (1). However, limited progress has been achieved due to the unavailability of selective inhibitors with welldefined structures.Fucosylated glycosaminoglycan (FG; 1 in Fig. 1), which is a complex acidic polysaccharide isolated from sea cucumber, has recently attracted considerable attention because of its various bioactivities (14). Notably, FG has potent anticoagula...

show abstract

Section: Compounds 5-8 Exhibit Strong Anticoagulant Activities By Selmentioning

confidence: 99%

Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: Pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan

Zhao

Xiao

et al. 2015

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

116

152

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…A pentaszacharid egy szintetikusan elõállított változatát 2001 óta alkalmazzák a gyógyászatban Arixtra ® (2) néven. [2][3][4] Az elmúlt másfél évtizedben a vegyület számos mimetikumát állították elõ, melyek elõdjüknél egyszerûbben és könnyebben szintetizálhatóak voltak. A vezérmolekula teljesen O-metilezett és O-szulfatált változata az idraparinux (3), 5,6 mely kiemelkedõ antikoaguláns aktivitással rendelkezik (1. ábra).…”

Section: Bevezetésunclassified

Véralvadásgátló hatású pentaszacharidok moduláris szintézise

Mező¹

2017

MKF

View full text Add to dashboard Cite

A heparin glükózamin és hexuronsav (d-glükuronsav és l-iduronsav) egységekbõl felépülõ polianionos, lineáris poliszacharid, mely a sejtek felületén és az extracelluláris mátrixban fordul elõ proteoglikánok formájában. Antikoaguláns hatását az antitrombin (szerin-proteáz inhibitor) allosztérikus aktiválásával fejti ki.1 A hatás kiváltásához elengedhetetlen a molekulán belül elõforduló egyedi pentaszacharid szekvencia (1, DEFGH) jelenléte, melynek anionos jellegû csoportjai (szulfátészter/karboxil) erõs ionos kölcsönhatásokat alakítanak ki az antitrombin bázikus csoportjaival. A pentaszacharid egy szintetikusan elõállított változatát 2001 óta alkalmazzák a gyógyászatban Arixtra ® (2) néven. [2][3][4] Az elmúlt másfél évtizedben a vegyület számos mimetikumát állították elõ, melyek elõdjüknél egyszerûbben és könnyebben szintetizálhatóak voltak. A vezérmolekula teljesen O-metilezett és O-szulfatált változata az idraparinux (3), 5,6 mely kiemelkedõ antikoaguláns aktivitással rendelkezik (1. ábra).1. Ábra. / 1. Táblázat. A heparin antikoaguláns hatású doménje (1) és szintetikus származékai (2, 3) valamint a korábban elõállított pentaszacharid-szulfonsavak (4, 5) szerkezete Az elmúlt években a kutatócsoportunk két pentaszacharid szulfonsavat állított elõ, melyeken az F, H és a D, F, H glükóz egységek 6-O-szulfát-csoportjait metánszulfonsavra cserélték. Az in vitro vizsgálatok során a vegyületek antikoaguláns aktivitása jelentõs eltérést mutatott. A diszulfonsav származék (4) hatékonyabb volt a referencia vegyületeknél (2, 3), a pentaszacharid-triszulfonsav (5) viszont lényegesen kisebb aktivitást mutatott (1. ábra). 7 Látva, hogy a lecserélni kívánt szulfát-észter csoportok helyzete és száma meghatározó a vegyületek aktivitását illetõen, elhatároztuk újabb izoszter szulfonsav származékok szintézisét, és antikoaguláns hatásának vizsgálatát. Doktoranduszi kutatásom keretében feladatom volt az idraparinux primer helyzetû szulfátészter csoportjainak szisztematikus cseréjével a 6-10 mono-és diszulfonsavak szintézise (2. ábra). Ábra. A tervezett védett di-és monoszulfonsav-pentaszacharidok szerkezeteFeladatul kaptam továbbá az 5-ös pentaszacharidtriszulfonsav hatékonyabb útvonalon történõ elõállítását is nagyobb mennyiségben, fehérje-kötõdési vizsgálatok céljából. EredményekA tervezett pentaszacharid sorozat retroszintetikus analízise alapján moduláris szintézistervet dolgoztam ki, amely szerint valamennyi vegyület elõállítható néhány közös di-és triszacharid építõelem felhasználásával. A reakciótervet követve a szintézishez nyolc monoszacharid építõelem szükséges: 2 uronsav prekurzor, 3-3 szulfonsav-tartalmú és szulfonsavat nem tartalmazó glükóz származék. Ezek kombinációjából két DE diszacharid donor és három FGH triszacharid akceptor modul építhetõ fel, melyek [2+3]-as glikozilezési reakciójával elõállítható a védett pentaszacharidsorozat (3. ábra).123. évfolyam, 3. szám, 2017. Magyar Kémiai Folyóirat -PhD összefoglalók

show abstract

“…This has therapeutic implications and led to the development of a new generation of heparin derived anticoagulants including lowmolecular-weight heparins (LMWH) and fondaparinux. LMWH are obtained as fragments of unfractionated heparin as a result of enzymatic or chemical depolymerization, yielding to molecules of mean weight of 5000 Da (Table 1) 10 while fondaparinux is a synthetic pentasaccharide based on the heparin antithrombin-binding domain 11 . These medications target the anti-factor Xa activity rather than anti-thrombin (IIa) activity of AT-III, aiming to facilitate a more subtle regulation of coagulation with an improved therapeutic index and less side effects.…”

Section: The Physiological Role Of Heparinmentioning

confidence: 99%

The physiologic and therapeutic role of Heparin in implantation and placentation

Quaranta

Erez

Mastrolia

et al. 2014

Preprint

View full text Add to dashboard Cite

l e a d t o p r e g n a n c y c o mp l i c a t i o n s n a me d t h e g r e a t o b s t e t r i c a l s y n d r o me s ( p r e e c l a mp s i a , i n t r a u t e r i n e g r o wt h r e s t r i c t i o n , f e t a l d e mi s e , p r e ma t u r e p r e l a b o r r u p t u r e o r me mb r a n e s , p r e t e r m l a b o r , a n d r e c u r r e n t p r e g n a n c y l o s s ) . T h e r e i s mo u n t i n g e v i d e n c e r e g a r d i n g t h e p h y s i o l o g i c a l a n d t h e r a p e u t i c r o l e o f h e p a r i n s i n t h e e s t a b l i s h me n t o f n o r ma l g e s t a t i o n a n d a s a mo d a l i t y f o r t r e a t me n t a n d p r e v e n t i o n o f p r e g n a n c y c o mp l i c a t i o n s . I n t h i s r e v i e w we wi l l s u mma r i z e t h e p r o p e r t i e s a n d t h e p h y s i o l o g i c a l c o n t r i b u t e o f h e p a r i n s t o t h e s u c c e s s o f i mp l a n t a t i o n a n d p l a c e n t a t i o n a n d n o r ma l p r e g n a n c y .P e e r J P r e P r i n t s | h t t p : / / d x . d o i . o r g / 1 0 . 7 2

show abstract

Synthesis of the Heparin‐Based Anticoagulant Drug Fondaparinux

Cited by 83 publications

References 36 publications

Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: Pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan

Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: Pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan

Véralvadásgátló hatású pentaszacharidok moduláris szintézise

The physiologic and therapeutic role of Heparin in implantation and placentation

Contact Info

Product

Resources

About