Synthetische multivalente Liganden als Sonden für die Signaltransduktion

Abstract

Zelloberflächenrezeptoren nehmen Informationen aus der extrazellulären Umgebung auf und stimmen die intrazellulären Reaktionen darauf ab. Viele dieser Rezeptoren agieren nicht einzeln, sondern als Teil von dimeren oder oligomeren Komplexen. Die funktionelle Kopplung mehrerer Rezeptoren verleiht den Signaltransduktionswegen möglicherweise die Empfindlichkeit, die für die Regulation zellulärer Reaktionen erforderlich ist. Außerdem können Multirezeptor‐Signalkomplexe ansonsten überlappende Signalkaskaden räumlich trennen. Die Mechanismen, das Ausmaß und die Konsequenzen der Colokalisation und die Kommunikation zwischen den Rezeptoren sind noch unklar, doch synthetische Verbindungen können dabei helfen, die Rolle der Rezeptorassoziationen bei der Signaltransduktion zu ermitteln. Solche multivalenten Liganden können Bindestellen verschiedener Größe, Form, Valenz, Orientierung und räumlicher Anordnung enthalten. Der Schwerpunkt dieses Aufsatzes liegt auf dem Einsatz synthetischer multivalenter Liganden, um die Rezeptorfunktion zu charakterisieren.

Fullerene‐sp2‐Iminosugar Balls as Multimodal Ligands for Lectins and Glycosidases: A Mechanistic Hypothesis for the Inhibitory Multivalent Effect

“…General procedure for the preparation of amide-armed 1N-ONJ and 1N-OMJ conjugates (21-24): Treatment of 17-20 (1.66 mmol) with TFA/ CH 2 Cl 2 (1:1, 9 mL) at 0 8C!RT for 1 h, followed by co-evaporation several times with water until neutral pH, and purification by column chromatography using the eluent indicated in each case, gave the aminearmed conjugates, which were characterized as the corresponding dihydrochloride salts 21-24 after freeze-drying from aqueous HCl solutions. General procedure for the preparation of azide-armed conjugates by the diazo-transfer reaction (25)(26)(27)(28): The corresponding 1N-ONJ (21, 22) or 1N-OMJ (23, 24) w-aminoalkyl pseudo-N-glycoside (0.62 mmol), NaHCO 3 (2.48 mmol) and copper(II) sulfate pentahydrate (0.03 mmol) were dissolved in water (820 mL). Freshly prepared triflic azide (1-2 equiv in toluene) and MeOH (6.1 mL) were added and the blue reaction mixture was stirred vigorously at room temperature for 14 h moni-General procedure for the inhibition assays: Inhibition constant (K i ) values were determined by spectrophotometrically measuring the residual hydrolytic activities of the glycosidases against the respective o-(for bglucosidase from bovine liver) or p-nitrophenyl a-or b-d-glycopyranoside (for other glycosidases) or a,a'-trehalose (for trehalase).…”

“…[22][23][24] In contrast to most lectins, glycosidases may appear to be unpromising targets for multivalent binding because the active site, which is normally unique, is generally buried at the interior of the protein and not very accessible, preventing quelation and cross-linking phenomena and making sliding and rebinding of multitopic ligands improbable. [25] In principle, the increase in molecular size associated with multibranched architectures coated with a given inhibitory epitope (inihitope) is more likely to negatively affect the formation of the enzyme-inhibitor complex by sterically affecting the intricate hydrogen bonding and hydrophobic contacts governing binding at the active site. In the particular case of Zanamivir, a potent influenza neuraminidase inhibitor, [26] multivalency has been shown to impart enhanced pharmacological effects in vivo, but this is despite a comparatively weak inhibition of the enzyme.…”

Globotriose‐Functionalized Gold Nanoparticles as Multivalent Probes for Shiga‐like Toxin

“…[9] The power of chemical synthesis makes synthetic multivalent ligands available as valuable probes for studying receptor function. [10] The shiga and shiga-like toxins (Slts) are a family of classic AB 5 -type bacterial toxins that contain a single enzymatically active A-subunit, and five copies of a B-subunit. The radially symmetric B-subunit pentamer (B-Slt) that is produced by Escherichia coli O157:H7 specifically recognizes globotriaosylcer-A C H T U N G T R E N N U N G amide (Gb 3 ).…”

Multivalenz als chemisches Organisations‐ und Wirkprinzip

“…Nach der Synthese mehrerer trivalenter, so genannter "Superbündel" [171,172] bauten Stoddart et al molekulare Aufzüge (Abbildung 17), indem sie an jeden der drei Ammoniumarme der Gastkomponente eine Viologenstation (4,4'-Bipyridinium) anhängten. [173,174] Damit wird das nach Anbringen von Stoppern entstandene [3]Rotaxan schaltbar. Sind die sekundären Amine protoniert, komplexieren die Kronenether bevorzugt an diesen Stationen, und die Plattform befindet sich in direkter Nachbarschaft zum Spacer des Gasts.…”

“…Die gezielte Nutzung der Multivalenz ist daher nicht nur für die Medizin [1,2] (z. B. für die Herstellung von Anti-Infektiva) und die Biochemie [3] von großer Bedeutung, sondern auch für die strukturell definierte Konstruktion neuer Funktionsmoleküle in der supramolekularen Chemie [4,5] und den Materialwissenschaften. [6] Multivalente molekulare Systeme kçnnen dazu dienen, durch eine gesteuerte Selbstorganisation zunehmend komplexere Strukturen aufzubauen oder eine gezielte chemische Nanostrukturierung von Oberflächen zu erreichen.…”