Targeting HER (ERBB) signaling in head and neck cancer: An essential update

Abstract

HNC (head and neck cancer) remains the 6th most common carcinoma worldwide. The suboptimal survival and toxicities observed with conventional approaches warrant exploration of novel therapeutic strategies such as targeted therapies. Although targeting EGFR (epidermal growth factor receptor) with cetuximab demonstrated clinical promise, HER (human epidermal growth factor receptor) or ERBB (erythroblastic leukemia viral oncogene homolog) targeted therapy in HNC has overall been suboptimal to date in clinical settings. Overcoming the resistance as well as identifying new strategies therefore remains a significant challenge. In this review, we will discuss the emerging roles of HER members besides EGFR. A comprehensive "three-dimensional" view of HER signaling pathway from the importance of EGFR nuclear translocation to our maturing concept of receptors' "spatial regulation", as well as the interdependence and interaction among different HER members will also be addressed to complete an essential update of HER signaling in HNC.

Monoclonal antibodies in regulation of signal transduction of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) pathway in cancer cells

“…wzrost, różnicowanie, adhezję, apoptozę oraz naprawę DNA [1]. Dotyczy to w głów-nej mierze komórek prawidłowych, aczkolwiek EGFR ma także swój istotny udział w proliferacji komórek zmienionych nowotworowo.…”

“…Stąd też inhibicja tego receptora za pomocą czynników farmakologicznych może spowodować zahamowanie wzrostu guza nowotworowego. Receptor EGFR, będący glikoproteiną, zbudowany jest z domeny wewnątrzkomórkowej, o aktywności kinazy tyrozynowej, domeny przezbło-nowej oraz domeny pozakomórkowej [1]. Aktywacja receptora EGFR następuje po związaniu liganda z domeną zewnątrzkomórkową, co z kolei prowadzi do homodimeryzacji z kolejnym receptorem EGFR bądź heterodimeryzacji z innym z receptorów wchodzących w skład rodziny HER.…”

“…Kolejno aktywowana zostaje domena kinazowa, co uruchamia między innymi kaskadę wewnątrzkomórkowych sygnałów mitogennych [2,3]. Wraz z połączeniem naskórkowego czynnika wzrostu z receptorem EGFR następuje aktywacja białek RAS oraz kinaz z rodziny MAP (Mitogen-Activated Protein Kinases -MAPK; grupa kinaz białkowych aktywowana mitogenami), które z kolei odpowiadają za aktywację wielu szlaków sygnałowych jądrowych czynników transkrypcyjnych, w tym cykliny D niezbędnej podczas przejścia komórki z fazy G 1 do fazy S podczas podziałów komórkowych [1,4]. Do innych istotnych dróg sygnałowych aktywowanych przez EGFR należy np.…”

“…Do innych istotnych dróg sygnałowych aktywowanych przez EGFR należy np. szlak kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (phosphatidyl-inosytol 3-kinase -PI3K) [1,5,6]. Ścieżki sygnałowe związane z aktywacją receptora EGFR schematycznie przedstawiono na ryc.…”

“…Dotyczą one jego wpływu na proliferację, różnicowanie, apoptozę, transformację nowotworową, angiogenezę i inne procesy, które ujęto na rycinie. Do ligandów EGFR, tworzących rodzinę naskórkowe-go czynnika wzrostu, zalicza się u ssaków: EGF (Epidermal Growth Factor, czynnik wzrostu naskórka), neureguliny, betacelluliny, amfireguliny, TGF-α (Transforming Growth Factor α; transformujący czynnik wzrostu α) i HB-EGF (Heparin-binding EGF-like growth factor; EGF-podobny czynnik wiążący heparynę,) [1,2]. Cechą charakterystyczną ligandów zaliczanych do tej rodziny jest stymulacja wzrostu i podziałów komórkowych przez aktywację swoistych receptorów transbłonowych -EGFR i HER.…”