Targeting O 6-methylguanine-DNA methyltransferase with specific inhibitors as a strategy in cancer therapy

Abstract

O (6)-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) repairs the cancer chemotherapy-relevant DNA adducts, O (6)-methylguanine and O (6)-chloroethylguanine, induced by methylating and chloroethylating anticancer drugs, respectively. These adducts are cytotoxic, and given the overwhelming evidence that MGMT is a key factor in resistance, strategies for inactivating MGMT have been pursued. A number of drugs have been shown to inactivate MGMT in cells, human tumour models and cancer patients, and O (6)-benzylguanine and O (6)-[4-bromothenyl]guanine have been used in clinical trials. While these agents show no side effects per se, they also inactivate MGMT in normal tissues and hence exacerbate the toxic side effects of the alkylating drugs, requiring dose reduction. This might explain why, in any of the reported trials, the outcome has not been improved by their inclusion. It is, however, anticipated that, with the availability of tumour targeting strategies and hematopoetic stem cell protection, MGMT inactivators hold promise for enhancing the effectiveness of alkylating agent chemotherapy.

DNA Repair Mechanisms

“…Metilasyon ve kloroetilasyon ajanlarının her ikisi de bir unimoleküler nükleofilik substitüsyon reaksiyonu (NS1 reaksiyonu) aracılığıyla hücresel makromoleküllere zarar verir ve bu nedenden dolayı onlar DNA'daki oksijen atomlarına doğru güçlü bir elektrofilik afiniteye sahiptirler. Bunlar arasında guaninin O6 pozisyonu biyolojik olarak oldukça önemlidir 12 . NS1 reaksiyonu, DNA üzerinde nükleofilik bölgelere kovalent olarak bağlanan bir elektrofilik karbonyum iyonunun oluşumuna bağlı olan bir ilk dizi kinetikleri izler.…”

“…N7-metilguanin (N7-MeG) uzun süre stabildir 13 . O6-MeG ise toplam alkilasyonun %8'inden daha az oranda meydana gelmekle birlikte daha kararlıdır 12,13 . Guanin bazının O6 pozisyonundaki alkilasyon, DNA'da meydana getirilen çeşitli alkilasyon lezyonlarından en mutajenik olanlarından biridir 14 .…”

“…MGMT geni kromozom 10q26 bölgesinde bulunmaktadır 12,17 . Bu gen 24 kDa molekül ağırlıklı 207 aminoasit içeren bir protein için 866 nükleotidlik bir mRNA kodlamaktadır 12 .…”

“…Bu gen 24 kDa molekül ağırlıklı 207 aminoasit içeren bir protein için 866 nükleotidlik bir mRNA kodlamaktadır 12 . O6-MeG yalnızca MGMT ile tamir edilirken, guaninin O6 pozisyonundaki daha büyük eklentiler nükleotit ekzisyon tamir sistemi ile tamir edilebilir 13 .…”

“…MGMT nükleusta bulunur ve tüm normal dokularda ifade edilir ancak MGMT'nin ifadesi ve aktivitesi farklı doku ve tümör tiplerine göre değişiklik göstermektedir 2,15 . Tümör hücrelerinin büyük çoğunluğu (kolon kanseri, glioma, akciğer kanseri, meme kanseri, lösemi, lenfoma ve myeloma) MGMT'nin yüksek ekspresyon seviyelerine sahiptir ve bu da terapötik olarak kullanılan O6-alkilasyon ajanları tarafından indüklenen hücre ölümüne karşı koruyucu bir etkiye neden olur 11,12,14,15 . Bununla birlikte MMR sistemi de bozulmuş olan bazı insan tümör hücre hatlarının alkilasyon ajanlarına karşı direnç geliştirdiği görülmüştür 7 .…”