Targeting the Tumor Microenvironment: From Understanding Pathways to Effective Clinical Trials

Abstract

It is clear that tumor cells do not act alone but in close interaction with the extracellular matrix and with stromal cells in the tumor microenvironment (TME). As our understanding of tumor cell-stroma interactions increased over the last two decades, significant efforts have been made to develop agents that interfere with these interactions. Here, we discuss four different therapeutic strategies that target the TME, focusing on agents that are at the most advanced stage of preclinical or clinical development. We end this review by outlining some of the lessons we have learned so far from the development of TME-targeting agents.

Microenvironnement tumoral

“…Une signature stromale, basée sur l'expression de 50 gènes (c'est-à-dire sur un profil d'expression génique spécifique ou méta-gène, dont le gène représentatif est celui qui code pour la décorine) et corrélée à la présence d'une réaction stromale fibroblastique active dans les cancers du sein RE -, est prédictive de résistance à une chimiothérapie néoadjuvante à base d'anthracyclines [36]. Toutes ces données suggèrent que le microenvironnement tumoral pourrait également jouer un rôle dans la prise en charge thérapeutique [37]. Les traitements anti-angiogéniques, dont la plupart ciblent le VEGF, se sont largement développés ces dernières années, en association à la chimiothérapie, dans les tumeurs solides, avec une efficacité variable selon le type de tumeur (rein, côlon, poumon, ovaire, sein), [2,37].…”

“…Toutes ces données suggèrent que le microenvironnement tumoral pourrait également jouer un rôle dans la prise en charge thérapeutique [37]. Les traitements anti-angiogéniques, dont la plupart ciblent le VEGF, se sont largement développés ces dernières années, en association à la chimiothérapie, dans les tumeurs solides, avec une efficacité variable selon le type de tumeur (rein, côlon, poumon, ovaire, sein), [2,37]. La voie du FGF (fibroblast growth factor), également impliquée dans l'angiogenèse, est ciblée par de petites molécules inhibitrices du récepteur du FGF (FGFR), et plusieurs essais cliniques sont en cours dans les tumeurs solides que caractérise une altération de cette voie [37].…”

“…Les traitements anti-angiogéniques, dont la plupart ciblent le VEGF, se sont largement développés ces dernières années, en association à la chimiothérapie, dans les tumeurs solides, avec une efficacité variable selon le type de tumeur (rein, côlon, poumon, ovaire, sein), [2,37]. La voie du FGF (fibroblast growth factor), également impliquée dans l'angiogenèse, est ciblée par de petites molécules inhibitrices du récepteur du FGF (FGFR), et plusieurs essais cliniques sont en cours dans les tumeurs solides que caractérise une altération de cette voie [37]. Le développement d'anticorps monoclonaux, par exemple contre des protéines de la matrice extracellulaire (tenascine, fibronectine), est envisagé dans différentes localisations [2,37] …”

“…La voie du FGF (fibroblast growth factor), également impliquée dans l'angiogenèse, est ciblée par de petites molécules inhibitrices du récepteur du FGF (FGFR), et plusieurs essais cliniques sont en cours dans les tumeurs solides que caractérise une altération de cette voie [37]. Le développement d'anticorps monoclonaux, par exemple contre des protéines de la matrice extracellulaire (tenascine, fibronectine), est envisagé dans différentes localisations [2,37] …”

The role of sphingosine-1-phosphate in the tumor microenvironment and its clinical implications

“…2 Over 100 years after the seed and soil theory, the concept of the tumor microenvironment (TME), where not only the cancer cells but also the surrounding blood vessels, immune cells, other stromal cells with signaling molecules, and the extracellular matrix and interstitial fluid (IF) all participate in cancer progression, is under the spotlight. [3][4][5] Determining the interaction between cancer and non-cancer cells in the TME is imperative to understanding the mechanisms underlying cancer progression and metastasis, which may open new avenues for developing therapeutics. Cancer cells influence the surrounding microenvironment by releasing bioactive molecules, such as cytokines, chemokines, and lipid mediators.…”