Targeting Tumor Acidosis and Regulatory T Cells Unmasks Anti-Metastatic Potential of Local Tumor Ablation in Triple-Negative Breast Cancer

Abstract

Triple-negative breast cancer (TNBC) is an immunologically heterogenous disease that lacks clinically actionable targets and is more likely to progress to metastatic disease than other types of breast cancer. Tumor ablation has been used to increase response rates to checkpoint inhibitors, which remain low for TNBC patients. We hypothesized that tumor ablation could produce an anti-tumor response without using checkpoint inhibitors if immunosuppression (i.e., Tregs, tumor acidosis) was subdued. Tumors were primed with sodium bicarbonate (200 mM p.o.) to reduce tumor acidosis and low-dose cyclophosphamide (100–200 mg/kg i.p.) to deplete regulatory T cells, as has been shown independently in previous studies. A novel injectable ablative was then used to necrose the tumor, release tumor antigens, and initiate an immune event that could create an abscopal effect. This combination of bicarbonate, cyclophosphamide, and ablation, called “BiCyclA”, was tested in three syngeneic models of TNBC: E0771 (C57BL/6), 67NR (BALB/c), and 4T1-Luc (BALB/c). In E0771 and 67NR, BiCyclA therapy significantly reduced tumor growth and cured 5/7 and 6/10 mice 50 days after treatment respectively. In the metastatic 4T1-Luc tumors, for which surgery and checkpoint inhibitors fail, BiCyclA cured 5/10 mice of primary tumors and lung metastases. Notably, CD4+ and CD8+ T cells were found to be crucial for the anti-metastatic response, and cured mice were able to resist tumor rechallenge, suggesting production of immune memory. Reduction of tumor acidity and regulatory T cells with ablation is a simple yet effective therapy for local and systemic tumor control with broad applicability as it is not limited by expensive supplies.

Técnicas de ablación como tratamiento en pacientes con cáncer de mama

“…Los tumores de mama menores o iguales de 2 cm de diámetro son candidatos prometedores de la ablación radiofrecuencia; sin embargo, los cánceres de mama con receptores hormonales negativos, HER2 positivos o triples negativos tendían a ser más progresivos, y la quimioterapia primaria debe estar indicada para estos pacientes en lugar de la ablación por radiofrecuencia (Ito et al, 2018). Nief et al (2022) realizó un estudio realizado en España, donde resalta la importancia del estado del margen ya que influye en los resultados de la ablación, el estado del margen después de la resección puede ayudar a predecir el riesgo de recurrencias locales de cáncer de mama, la ablación por radiofrecuencia podría proporcionar márgenes libres de tumor de una manera igual o superior a la lumpectomía, siempre que se realice una ablación grande que abarque correctamente el tumor. La complicación más común reportada después de la ablación por radiofrecuencia son las quemaduras en la piel, seguida de la retracción del pezón, la cual puede ser causada por una distancia corta de piel tumoral o por falta de protección de la piel con hielo, estas complicaciones fueron más frecuentes después de la ablación por radiofrecuencia con un 40%, que después de la tumorectomía con un 5%.…”

“…Snyder et al (2020) da a conocer que, en mujeres, es una de las principales causas de muerte, y según la OMS se estima que para el año 2040, a nivel mundial el diagnóstico y muerte por cáncer de mama aumentaran a tres millones y un millón. Se estima que 9 de cada 10 personas en los países de bajos ingresos carecen de acceso a la cirugía básica, la cual es el tratamiento de primera línea más común para el cáncer de mama, por lo que una buena alternativa de tratamiento son las técnicas de ablación (Nief et al, 2022). Las técnicas ablativas tumorales son un tratamiento químico o térmico aplicado a un tejido tumoral para obtener la destrucción parcial o total del tumor.…”

“…Las técnicas ablativas tumorales son un tratamiento químico o térmico aplicado a un tejido tumoral para obtener la destrucción parcial o total del tumor. Existen muchas razones por las cuales se consideran a las técnicas de ablación como un buen tratamiento para personas con cáncer de mama, entre ellos se destacan que hay menos morbilidad, menos hospitalización, mejores resultados cosméticos, menor costo y resultan una opción más adecuada para pacientes de edad avanzada con comorbilidades que impiden realizarse la cirugía (Snyder et al, 2020;Nief et al, 2022). Ofrecen la ventaja de realizarse por vía percutánea bajo guía de imagen, obteniendo bajas tasas de complicaciones y malestar de los pacientes (Pusceddu et al, 2019).…”

Anti‐angiogenic therapy enhances cancer immunotherapy: Mechanism and clinical application

“…For instance, acidosis enhances the recruitment and activity of Tregs. 113,114 Lactic acid promotes the expression of monocarboxylate transporter 1 (MCT1) on the surface of Tregs, facilitating the uptake and utilization of lactate as an energy source. This metabolic adaptation enables Tregs to sustain their suppressive function and survival within the tumor microenvironment.…”

“…Moreover, acidic conditions contribute to the accumulation of immunosuppressive cells. For instance, acidosis enhances the recruitment and activity of Tregs 113,114 . Lactic acid promotes the expression of monocarboxylate transporter 1 (MCT1) on the surface of Tregs, facilitating the uptake and utilization of lactate as an energy source.…”