Thallium(I) treatment induces nucleolar stress to stop protein synthesis and cell growth

Abstract

Thallium is considered as an emergent contaminant owing to its potential use in the superconductor alloys. The monovalent thallium, Tl(I), is highly toxic to the animals as it can affect numerous metabolic processes. Here we observed that Tl(I) decreased protein synthesis and phosphorylated eukaryotic initiation factor 2α. Although Tl(I) has been shown to interact with the sulfhydryl groups of proteins and cause the accumulation of reactive oxygen species, it did not activate endoplasmic reticulum stress. Notably, the level of 60S ribosomal subunit showed significant under-accumulation after the Tl(I) treatment. Given that Tl(I) shares similarities with potassium in terms of the ionic charge and atomic radius, we proposed that Tl(I) occupies certain K + -binding sites and inactivates the ribosomal function. However, we observed neither activation of ribophagy nor acceleration of the proteasomal degradation of 60S subunits. On the contrary, the ribosome synthesis pathway was severely blocked, i.e., the impairment of rRNA processing, deformed nucleoli, and accumulation of 60S subunits in the nucleus were observed. Although p53 remained inactivated, the decreased c-Myc and increased p21 levels indicated the activation of nucleolar stress. Therefore, we proposed that Tl(I) interfered the ribosome synthesis, thus resulting in cell growth inhibition and lethality.

Toxicity of Thallium at Low Doses: A Review

“…While Tl effects in acute intoxication are well known [18], as well as those on biological systems at high concentrations [19,20,21,22,23,24], the effects of Tl at low doses and for short exposure periods on cell cultures have only recently been evaluated [25,26].…”

mTORC1-Rps15 Axis Contributes to the Mechanisms Underlying Global Translation Reduction During Senescence of Mouse Embryonic Fibroblasts

“…To monitor nascent peptide synthesis, puromycin incorporation assay is an advantageous alternative to radioactive 35 S labeling method (Schmidt et al, 2009). As previously described (Chou and Lo, 2019), 10 5 presenescent and senescent MEFs were seeded into each well of six-well plate 16 h before exposure to 5 µg/µL puromycin for 10 min. 8 µg total proteins of each sample were loaded onto SDS polyacrylamide gel.…”

Acute oral and inhalation thallium poisonings and their remote consequences (literature review and data from our own research)

“…Механізми нейротоксичності Tl + до цього часу не повністю зрозумілі [1,19]. В останні роки з'явилися дані, що нейротоксичні ефекти Tl + пов'язані з мітохондріальною дисфункцією, активізацією перекисного окислення ліпідів і пригніченням активності Na + /K + -АТФ-ази [1,4,14,15,[17][18][19][20][21][22]26]. Ці ефекти виявлені і на сінаптосомальних мітохондріальних неочищених фракціях Р2 мозку щурів за дії Tl + (5-250 мкм) протягом 30 хвилин, причому оптимальна концентрація для їхнього виявлення становить 5 мкМ Tl + [19].…”

“…У ряді робіт встановлено, що вплив Tl + стимулює масивне набухання з подальшим руйнуванням внутрішньоклітинних і мітохондріальних мембран через збільшення концентрації іонів кальцію з одночасним різким зменшенням калію у клітинах, а також пов'язаний з дефіцитом АТФ, пригніченням SH-груп, активізацією перекисного окислення ліпідів, порушенням окисного фосфорилювання з формуванням енергетичного дефіциту [1,[21][22][23][24]. Втрата АТФ і енергетичний дефіцит у свою чергу призводять до порушення роботи іонних насосів, до деполяризації клітинних і мітохондріальних мембран, що залежать від напруги NMDA-рецепторів і робить нейрони більш уразливими до базальних рівнів глутамату і є однією з причин загибелі клітин [26].…”

“…Перевантаження Са 2+ , викликане надмірною активізацією NMDAрецепторів (підтипом глутаматних рецепторів), також призводить до клітинних порушень, що включає зміни в сигнальних шляхах, у формуванні мітохондріальної дисфункції, метаболічних і морфологічних порушень та активізації апоптозу [26]. Мітохондріальна дисфункція і надмірне надходження Са 2+ у клітини обумовлюють зниження синтезу білка і дезагрегацію полірибосом печінки та інших органів [19][20][21][22][23][24]. Відомо, що біогенез рибосом відбувається складно і є важливим для росту клітин і процесів проліферації.…”