The autoimmune basis of narcolepsy

Abstract

Narcolepsy is a neurological disorder characterized by excessive daytime sleepiness, cataplexy, hypnagonic hallucinations, sleep paralysis, and disturbed nocturnal sleep patterns. Narcolepsy is caused by the loss of hypocretin (orexin)-producing neurons in the lateral hypothalamus. Evidence, such as a strong association with HLA DQB1*06:02, strongly suggests an autoimmune basis targeting hypocretin neurons. Genome-wide association studies have strengthened the association between narcolepsy and immune system gene polymorphisms, including the identification of polymorphisms in the T cell receptor alpha locus, TNFSF4 (also called OX40L), Cathepsin H (CTSH) the purinergic receptor P2RY11, and the DNA methyltransferase DNMT1. Recently, attention has been raised regarding a spike in cases of childhood narcolepsy in 2010 following the 2009 H1N1 pandemic (pH1N1) in China and vaccination with Pandemrix, an adjuvanted H1N1 vaccine that was used in Europe. How the immune system may be involved in disease initiation and/or progression remains a challenge to researchers. Potential immunological pathways that could lead to the specific elimination of hypocretin producing neurons include molecular mimicry or bystander activation, and are likely a combination of genetic and environmental factors, such as upper airway infections.

Orexin receptors: a journey through their discovery to the development of suvorexant, the new sleeping pill

“…18 The role of deficient orexin signaling in pathophysiology of narcolepsy was further corroborated by the findings of Nishino et al 19 They found that the CSF (cerebrospinal fluid) of majority of narcolepsy patients had undetectable levels of orexin-A, unlike the controls who had normal CSF orexin-A levels. This study further added to the evidence supporting the hypo-functioning of orexinergic neurons linked to human narcolepsy phenotype.…”

La narcolepsie avec cataplexie : une maladie auto-immune ?

“…La narcolepsie de type 1 est associée à la perte des neurones à hypocrétine La narcolepsie de type 1 est liée à la perte de 70 000 à 90 000 neurones à hypocrétine, ce qui représente plus de 90 % de cette population neuronale [10,16]. Le premier argument en faveur d'un lien entre la narcolepsie de type 1 et le système hypocrétinergique vient des modèles que représentent les chiens porteurs d'une mutation pour le récepteur [24].…”

“…La prévalence de la narcolepsie-cataplexie est estimée à 0,02-0,05 %. Mais il existe quelques hétérogénéités entre les populations : la prévalence serait multipliée par huit dans la population japonaise (0,16 %), et elle est très faible dans la population israélienne [10][11][12][13]. La narcolepsie apparaît généralement pendant l'enfance, au moment de la puberté, ou pendant l'adolescence [3,14,15].…”

“…Quand les cataplexies sont typiques et fréquentes, le diagnostic de narcolepsie est aisé, il peut ainsi être uniquement clinique. Si les cataplexies sont absentes ou atypiques, une polysomnographie suivie d'un test itératif de latence d'endormissement (TILE) sont requis [10,16]. La polysomnographie est un test nocturne qui mesure en continu les activités cérébrale (EEG, électroencéphalogramme), oculaire (EOG, électro-oculographie), musculaire (EMG, électromyogramme), cardiaque (ECG, électrocardiogramme), et respiratoire.…”

Quickly diagnosed and treated prepubertal Type 1 narcolepsy case

“…In the pathophysiology of Type 1 narcolepsy, the loss of 95% of the neurons that produce orexin (hypocretin) in the lateral hypothalamus plays a role, which leads to the detection of low orexin levels in patient's CSF [8]. Narcolepsy is also associated with a low level of histamine in CSF that plays a role in wakefulness [9].…”