The Cytogenomic “Theory of Everything”: Chromohelkosis May Underlie Chromosomal Instability and Mosaicism in Disease and Aging

Abstract

Mechanisms for somatic chromosomal mosaicism (SCM) and chromosomal instability (CIN) are incompletely understood. During SNP-array molecular karyotyping and bioinformatic analyses of children with neurodevelopmental disorders and congenital malformations (n=612), we observed colocalizaion of regular chromosomal imbalances or copy number variations (CNV) with mosaic ones (n=47 or 7.7%). Analyzing molecular karyotyping data and pathways affected by CNV burdens, we proposed a mechanism for SCM/CIN, which had been designated as “chromohelkosis” (from the Greek chromosome ulceration/open wound). Briefly, structural chromosomal imbalances are likely to cause local instability (“wreckage”) at the breakpoints, which results either to partial/whole chromosome loss (e.g. aneuploidy) or elongation of duplicated regions. Accordingly, a function for classical/alpha satellite DNA (protection from the wreckage towards the centromere) has been hypothesized. Since SCM and CIN are ubiquitously involved in development, homeostasis and disease (e.g. prenatal development, cancer, brain diseases, aging), we have metaphorically (ironically) designate the system explaining chromohelkosis contribution to SCM/CIN as the cytogenomic “theory of everything” like the homonymous theory in physics inasmuch as it might explain numerous phenomena in chromosome biology. Recognizing possible empirical and theoretical weaknesses of this “theory”, we nevertheless believe that studies of chromohelkosis-like processes are required to understand structural variability and flexibility of the genome.

Chromohelkosis — A Unusual Form of Chromosome Instability and Somatic Mosaicism Associated With Central Nervous System Diseases in Children

“…Молекулярное кариотипирование было выполнено для анализа хромосомных микроаномалий и CNV в российской когорте детей с заболеваниями ЦНС (такими как задержка психомоторного развития, умственная отсталость, аутизм, эпилепсия) и врожденными пороками (микроаномалиями) развития (n=705). Данная когорта была систематически описана в предыдущих исследованиях [7,9]. SNP-array (молекулярное кариотипирование) выполнялось с помощью биочипов на платформе CytoScan HD Arrays (Affymetrix), включающих в себя примерно 2,7 млн ДНК-маркеров.…”

“…SNP-array (молекулярное кариотипирование) выполнялось с помощью биочипов на платформе CytoScan HD Arrays (Affymetrix), включающих в себя примерно 2,7 млн ДНК-маркеров. Использованные методы были неоднократно и подробно описаны ранее [7,10,11] Рассматривая корреляцию наличия хромосомных вариантов и хромохелкозиса, мы пришли к выводу о том, что перицентромерная сателлитная ДНК может выступать, своего рода, «защитником» от прогрессирующей нестабильности, которая разрушает хроматиновые структуры, обеспечивающие функции центромеры.…”

“…На хромосомном или субхромосомном уровнях эти явления до настоящего времени систематически не рассматривались. Однако было показано, что ошибки сегрегации хромосом и непосредственно хромосомная патология формируют широкий спектр соматических перестроек генома [6][7][8]. В ходе предыдущих исследований геномных вариаций при нервно-психических заболеваниях нами был обнаружен особый тип хромосомной нестабильности и соматического мозаицизма, возникающий за счет регулярных геномных перестроек.…”

“…В ходе предыдущих исследований геномных вариаций при нервно-психических заболеваниях нами был обнаружен особый тип хромосомной нестабильности и соматического мозаицизма, возникающий за счет регулярных геномных перестроек. Изучение данной формы хромосомной патологии позволило сделать вывод о том, что полногеномный и биоинформатический анализы структурных вариаций хромосом (регулярных и мозаичных) позволяют определять ранее неизвестные механизмы вариабельности соматического генома [7].…”

“…исследователями описано не было[7]. Обнаруженную форму нестабильности генома мы обозначили с помощью неологизма «хромохелкозис», что буквально означает «изъязвление хромосомы» (от древнегреч.…”