The EDN1 Missense Variant rs5370G > T Regulates Adaptation and Maladaptation under Hypobaric Hypoxia

Abstract

Endothelin 1 (EDN1) encodes a potent endogenous vasoconstrictor, ET1, to maintain vascular homeostasis and redistribution of tissue blood flow during exercise. One of the EDN1 missense polymorphisms, rs5370 G/T, has strongly been associated with cardiopulmonary diseases. This study investigated the impact of rs5370 polymorphism in high-altitude pulmonary oedema (HAPE) disorder or maladaptation and adaptation physiology in a well-characterized case–control study of high-altitude and low-altitude populations comprising 310 samples each of HAPE-patients, HAPE-free controls and native highlanders. The rs5370 polymorphism was genotyped, and the gene expression and plasma level of EDN1 were evaluated. The functional relevance of each allele was investigated in the human embryonic kidney 293 cell line after exposure to hypoxia and computationally. The T allele was significantly more prevalent in HAPE-p compared to HAPE-f and HLs. The EDN1 gene expression and ET1 bio-level were significantly elevated in HAPE-p compared to controls. Compared to the G allele, the T allele was significantly associated with elevated levels of ET-1 in all three study groups and cells exposed to hypoxia. The in silico studies further confirmed the stabilizing effect of the T allele on the structural integrity and function of ET1 protein. The ET1 rs5370 T allele is associated with an increased concentration of ET-1 in vivo and in vitro, establishing it as a potent marker in the adaptation/maladaptation physiology under the high-altitude environment. This could also be pertinent in endurance exercises at high altitudes.

Polymorphism of vascular homeostasis genes as a risk factor for the formation of preeclampsia

“…Продемонстрированные нами на основе in silico данных выраженные функциональные эффекты полиморфизма rs5370 гена EDN1 в организме подтверждаются и результатами экспериментальных работ по этому вопросу [42]. Так, в работе T. Palmo et al [42] на основе комбинированного исследования (in vivo, in vitro и in silico) показана связь полиморфизма rs5370 с уровнем ET1 в клетках при нормоксии и гипоксии, влияние на такие физикохимические свой ства белка, как конформационная стабильность, растворимость и агрегация.…”

“…Продемонстрированные нами на основе in silico данных выраженные функциональные эффекты полиморфизма rs5370 гена EDN1 в организме подтверждаются и результатами экспериментальных работ по этому вопросу [42]. Так, в работе T. Palmo et al [42] на основе комбинированного исследования (in vivo, in vitro и in silico) показана связь полиморфизма rs5370 с уровнем ET1 в клетках при нормоксии и гипоксии, влияние на такие физикохимические свой ства белка, как конформационная стабильность, растворимость и агрегация. Авторы, используя технологию сайт-направленного мутагенеза, показали аллель-специфические эффекты rs5370: уровни эндогенного ET1 были значительно повышены в химически индуцированных гипоксических клетках HEK293, трансфицированных плазмидой, экспрессирующей аллель T, что в конечном итоге имеет важное значение в регуляции сосудистого тонуса, процессов окислительного стресса и влияет на уровень кровяного давления [42][43][44].…”

“…Так, в работе T. Palmo et al [42] на основе комбинированного исследования (in vivo, in vitro и in silico) показана связь полиморфизма rs5370 с уровнем ET1 в клетках при нормоксии и гипоксии, влияние на такие физикохимические свой ства белка, как конформационная стабильность, растворимость и агрегация. Авторы, используя технологию сайт-направленного мутагенеза, показали аллель-специфические эффекты rs5370: уровни эндогенного ET1 были значительно повышены в химически индуцированных гипоксических клетках HEK293, трансфицированных плазмидой, экспрессирующей аллель T, что в конечном итоге имеет важное значение в регуляции сосудистого тонуса, процессов окислительного стресса и влияет на уровень кровяного давления [42][43][44]. T. Palmo et al [42] на основании полученных ими экспериментальных данных делают вывод о важной роли функционально значимого полиморфизма rs5370 гена EDN1 в адаптационных процессах организма, особенно в условиях гипоксии [42].…”