The effect of aminomethyl (N-Mannich base) derivatization on the ability of S6-pivaloyloxymethyl-6-mercaptopurine prodrug to deliver 6-mercaptopurine through hairless mouse skin

Saab, Akram N.; Sloan, Kenneth B.

doi:10.1016/0378-5173(89)90215-9

Cited by 4 publications

(3 citation statements)

References 14 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Van den Akker et al [58] reported no significant increase in penetration of 5-aminolevulinic acid esters across mouse skin compared to the parent drug. In contrast, dialkylamnomethyl prodrugs of 6-mercaptopurine were found to have delivery rates up to 27-fold greater than the parent molecule [47]. One of the most successful commercial applications of the prodrug approach has been the use of the steroid ester betamethasone-17-valerate.…”

Section: Prodrugsmentioning

confidence: 99%

“…The prodrug approach has been used to increase delivery of a range of drugs across the skin, including 6-mercaptopurine [47], 5-fluorouracil [48], naproxen [49,50]; kepoprofin [50]; diclofenac [50]; ketoralac [51], captopril [52], cyclosporine [53], buphenorphine [54], beta blockers [55], theophylline [56] and 5-aminolevulinic acid [57,58]. Permeation enhancement across skin can vary from negligible to over an order of magnitude.…”

Section: Prodrugsmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Innovative Strategies for Enhancing Topical and Transdermal Drug Delivery

Morrow¹,

McCarron²,

Woolfson³

et al. 2007

TODDJ

View full text Add to dashboard Cite

Abstact: Historically, the skin was thought to be a simple homogenous barrier. However, it is now known to be a highly specialised organ, and plays a key role in homeostasis. The protective properties of the skin are provided by the outermost layer, the epidermis, which safeguards against chemical, microbial, and physical attack. The exceptional barrier properties of the skin result in it being a challenging route for the delivery of therapeutic agents. This article reviews strategies developed to enhance the skin penetration of drugs, ranging from conventional approaches, for example the use of chemical penetration enhancers to those in early-stage development, such as microscissioning.

show abstract

Section: Prodrugsmentioning

confidence: 99%

Section: Prodrugsmentioning

confidence: 99%

Innovative Strategies for Enhancing Topical and Transdermal Drug Delivery

Morrow¹,

McCarron²,

Woolfson³

et al. 2007

TODDJ

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Κατϊ την ϊφιξη ςτη ζώςα επιδερμύδα, εςτερϊςεσ απελευθερώνουν το μητρικϐ φϊρμακο μϋςω υδρϐλυςησ, βελτιςτοποιώντασ ϋτςι τη διαλυτϐτητα ςτο υδατικϐ περιβϊλλον τησ επιδερμύδασ. Η μϋθοδοσ αυτό ϋχει για παρϊδειγμα εφαρμοςτεύ ςτην περύπτωςη των πολικών φαρμϊκων 6-μερκαπτοπουρύνη [141] και 5-φθοροουρακύλη [142] , ςε μη ςτεροειδό αντιφλεγμονώδη [143] , [144] , β-ανταγωνιςτϋσ [145] και ϊλλα φϊρμακα [146] , [147] , [148] αλλϊ και ςε γνωςτϊ Α ʹ εμπορικϊ ςκευϊςματα εςτϋρων ςτεροειδών για τοπικό χορόγηςη (ϐπωσ 17-βαλεριανικό βεταμεθαζϐνη) [75] , ενώ ϋωσ ςόμερα δεν υπϊρχουν διαδερμικϊ προφϊρμακα ςτο εμπϐριο. [149] .…”

Section: προφϊρμακαunclassified

In vitro μελέτη της διαδερμικής διαπέρασης της καντεσαρτάνης με χρήση τεχνικών πειραματικού σχεδιασμού

Vatmanidou¹,

Βατμανίδου²

View full text Add to dashboard Cite

Σκοπός: H in vitro μελέτη της διαδερμικής διαπέρασης της Καντεσαρτάνης Σιλεξετίλης, ενός αντιυπερτασικού φαρμάκου, από γέλες διαδερμικής χορήγησης. Υλικά και μέθοδοι: H in vitro διαδερμική διαπέραση του φαρμάκου από κορεσμένες γέλες μελετήθηκε με τη χρήση τροποποιημένων κυττάρων διάχυσης Franz και τριών τύπων μεμβρανών: ανθρώπινη επιδερμική μεμβράνη, επιδερμική μεμβράνη από άτριχα ποντίκια (αποκτηθείσες από δέρμα πλήρους πάχους με τη μέθοδο του θερμικού διαχωρισμού) και μια συνθετική μεμβράνη πρόσφατα εμπορικά διαθέσιμη, τη StratM™. Ο φορέας αναφοράς που εξετάστηκε ήταν ένα σύστημα διαλυτών αιθανόλης: γλυκερίνης: νερού (60:15:25 % ο/ο), ο οποίος μορφοποιήθηκε σε γέλη μέσω της υδροξυπροπυλοκυτταρίνης. Εφαρμόστηκε ένας αριθμός κατάλληλων στρατηγικών βελτιστοποίησης της διαδερμικής διαπέρασης: χημική τροποποίηση του εστερικού προφαρμάκου Καντεσαρτάνη Σιλεξετίλη προς τη δραστική μορφή Καντεσαρτάνη μέσω αλκαλικής υδρόλυσης, προσθήκη επιταχυντών διαπέρασης, αντικατάσταση της γλυκερίνης με το συνδιαλύτη φορμάλη γλυκερίνης, και σχηματισμός ιονικού ζεύγους με τη χρήση οργανικών αμινών ως αντισταθμιστικών ιόντων για το φάρμακο. Ο καθορισμός των σημαντικών παραγόντων και των αλληλεπιδράσεών τους που επηρέαζαν την αθροιστική ποσότητα Q (μg/cm2) του διαπερνώντος φαρμάκου στις 24, 48 και 72 ώρες πραγματοποιήθηκε με την εκτέλεση κατάλληλων πλήρων παραγοντικών σχεδιασμών 2 επιπέδων. Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο υγρό δέκτη προσδιορίστηκε με HPLC. Επιπλέον, η πιθανότητα σχηματισμού ιονικού ζεύγους μεταξύ της Καντεσαρτάνης και της Τριαιθανολαμίνης διερευνήθηκε με φασματοσκοπία NMR και φασματομετρία μαζών. Aποτελέσματα: Μεταξύ των επιταχυντών διαπέρασης που εξετάστηκαν κατά τη διάρκεια προκαταρκτικών πειραμάτων, η κινεόλη αποδείχθηκε ως ο πιο αποτελεσματικός. Έτσι, εκτελέστηκε ένας πλήρης 2^3 παραγοντικός σχεδιασμός, για τον οποίο επιλέχθηκαν οι εξής παράγοντες: A, η χημική μορφή του φαρμάκου (Εστέρας Καντεσαρτάνη Σιλεξετίλη ή Καντεσαρτάνη), B, ο τύπος του συνδιαλύτη στο φορέα (Γλυκερίνη ή Φορμάλη γλυκερίνης) και C, η συγκέντρωση της Κινεόλης (5 ή 10% ο/ο). Η ANOVA αποκάλυψε στατιστικώς σημαντικές επιδράσεις και έτσι ήταν δυνατό να αναγνωριστούν οι σημαντικοί παράγοντες και οι αλληλεπιδράσεις τους ως προς τις επιλεχθείσες αποκρίσεις. Δύο από τις οκτώ προκύπτουσες γέλες, που περιείχαν Καντεσαρτάνη, Φορμάλη γλυκερίνης και κινεόλη 5 ή 10 % ο/ο, επέδειξαν τιμές ροής μέσω ανθρώπινης επιδερμικής μεμβράνης ικανές να υπερκεράσουν τον απαιτούμενο Ελάχιστο Ρυθμό Διαδερμικής Διαπέρασης, ΕΡΔΔ = 3,1 μg/cm2/h, μέχρι και για 24h. Προκαταρκτικά πειράματα, όπου ενσωματώθηκε η Τριαιθανολαμίνη ως αντισταθμιστικό ιόν για το φάρμακο, έδειξαν μια περαιτέρω αύξηση της ροής και μια πιο παρατεταμένη χορήγηση. Στη βάση αυτήν, πειράματα φασματοσκοπίας 1Η-NMR και φασματομετρίας μαζών παρείχαν σαφείς αποδείξεις σχηματισμού ιονικού ζεύγους μεταξύ της Καντεσαρτάνης και της Τριαιθανολαμίνης σε διάλυμα. Ακολούθως, με στόχο μια ιεράρχηση των παραγόντων που επηρέαζαν το μηχανισμό μέσω του οποίου τα ιονικά ζεύγη κάθε φαρμάκου βελτιώνουν την in vitro διαδερμική διαπέραση, εκτελέστηκε ένας πλήρης 2^4 παραγοντικός σχεδιασμός, για τον οποίο επιλέχθηκαν οι εξής παράγοντες: A, η χημική μορφή του φαρμάκου (Εστέρας Καντεσαρτάνη Σιλεξετίλη ή Καντεσαρτάνη), B, η συγκέντρωση της Τριαιθανολαμίνης (0 ή 5% ο/ο), C, η συγκέντρωση της Κινεόλης (0 ή 10% ο/ο) και D, ο τύπος του συνδιαλύτη στο φορέα (Γλυκερίνη ή Φορμάλη γλυκερίνης). Κατέστη προφανές ότι η διαδερμική διαπέραση αυξήθηκε σε μεγάλο βαθμό όταν όλοι οι εξεταζόμενοι παράγοντες ήταν στο υψηλό τους επίπεδο (A: Καντεσαρτάνη, B: 5% Τριαιθανολαμίνη, C: 10% Κινεόλη και D: Φορμάλη γλυκερίνης), και η προτεινόμενη γέλη της ανωτέρω σύστασης επέδειξε ροή J 0-24 = 4,3 ± 0,8 μg/cm2/h, J 24-48 = 2,8 ± 0,5 μg/cm2/h και J 48-72 = 2,0 ± 0,4 μg/cm2/h μέσω ανθρώπινης επιδερμικής μεμβράνης. Ενδιαφέρουσες ήταν επίσης οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των παραγόντων, και ειδικότερα το γεγονός ότι η κινεόλη βρέθηκε να είναι απαραίτητη για την αύξηση της διαδερμικής διαπέρασης του συμπλόκου Καντεσαρτάνης: Τριαιθανολαμίνης. Τέλος, τα αποτελέσματα ροής από την προτεινόμενη γέλη μέσω επιδερμικής μεμβράνης άτριχων ποντικιών και της StratM™ υπερεκτιμούσαν σε μεγάλο βαθμό αυτά μέσω ανθρώπινης επιδερμικής μεμβράνης. Συμπεράσματα:Με βάση τα αποτελέσματα του παραγοντικού σχεδιασμού, προτάθηκε μια βέλτιστη σύσταση για μια γέλη Καντεσαρτάνης για διαδερμική χορήγηση με στόχο την ανάπτυξη ενός υποψήφιου διαδερμικού συστήματος. Πειράματα φασματοσκοπίας NMR και φασματομετρίας μαζών επιβεβαίωσαν την αρχική υπόθεση σχηματισμού ιονικού ζεύγους μεταξύ της Καντεσαρτάνης και της Τριαιθανολαμίνης.

show abstract