The Genetic Backdrop of Hypogonadotropic Hypogonadism

Abstract

The pituitary is an organ of dual provenance: the anterior lobe is epithelial in origin, whereas the posterior lobe derives from the neural ectoderm. The pituitary gland is a pivotal element of the axis regulating reproductive function in mammals. It collects signals from the hypothalamus, and by secreting gonadotropins (FSH and LH) it stimulates the ovary into cyclic activity resulting in a menstrual cycle and in ovulation. Pituitary organogenesis is comprised of three main stages controlled by different signaling molecules: first, the initiation of pituitary organogenesis and subsequent formation of Rathke’s pouch; second, the migration of Rathke’s pouch cells and their proliferation; and third, lineage determination and cellular differentiation. Any disruption of this sequence, e.g., gene mutation, can lead to numerous developmental disorders. Gene mutations contributing to disordered pituitary development can themselves be classified: mutations affecting transcriptional determinants of pituitary development, mutations related to gonadotropin deficiency, mutations concerning the beta subunit of FSH and LH, and mutations in the DAX-1 gene as a cause of adrenal hypoplasia and disturbed responsiveness of the pituitary to GnRH. All these mutations lead to disruption in the hypothalamic–pituitary–ovarian axis and contribute to the development of primary amenorrhea.

Causas poco frecuentes de amenorrea debida a hipogonadismo hipogonadotrópico

“…De manera interesante, no solo los desórdenes de las células gonadotropas causan amenorrea, sino que también puede ser secundaria a anormalidades de los otros tipos celulares (5). Los desórdenes hereditarios de la hipófisis causan solo el 5% de todas las causas de amenorrea primaria (13). Actualmente, hay un entendimiento acelerado con respecto a los mecanismos genéticos que regulan el desarrollo hipofisario normal; un ejemplo de una deficiencia de hormonas hipofisarias es la displasia septo-óptica, un síndrome que se presenta con defectos de fusión de la línea media y que suelen asociar mutaciones en el gen PROP1 (5).…”

“…La FSH y la LH se componen de una subunidad α, que es igual en ambas hormonas, y una subunidad β, que es diferente. Al día de hoy, solo se han reportado mutaciones en las subunidades β, posiblemente por la letalidad que conlleva una mutación de la subunidad α (13)(14)(15). El fenotipo de pacientes con mutaciones de FSH-β es de amenorrea primaria y ausencia total o parcial de desarrollo puberal.…”

“…Se han descrito una variedad de mutaciones de esta subunidad, desde inactivación completa hasta otras alteraciones como sustituciones sin sentido, con cambio de sentido y mutaciones específicas (por ejemplo, Arg97X), lo cual explica la ligera heterogeneidad en el fenotipo. El tratamiento consiste en reemplazo de la FSH con hormona exógena y técnicas de reproducción asistida en caso de que la paciente presente infertilidad (13,16,17). Respecto a mutaciones de LH-β en mujeres, el primer caso fue descrito hasta el 2007.…”

“…Estas pacientes se presentan con un fenotipo de pubertad normal, con una menarca normal o tardía; luego, pueden desarrollar amenorrea secundaria e infertilidad debido a niveles de estradiol que no llegan al mínimo necesario para causar la ovulación. El tratamiento de estas pacientes consiste en proveerlas de gonadotropina coriónica humana (hCG) exógena y LH (13).…”

New insights into X‐linked adrenal hypoplasia congenita from a novel splice‐site variant of NR0B1 and adrenal CT images

“…Exon 1 encodes the DNA binding domain (DBD) and part of the ligand‐binding domain (LBD), while the remaining portion of the LBD is encoded by exon 2 (Niakan & McCabe, 2005 ). NR0B1 expresses in embryonic stem cells, steroidogenic tissues (gonads, adrenals), the hypothalamus, and the pituitary, and in all regions of the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis as well as hypothalamic–pituitary‐gonad (HPG) axis, suggesting that NR0B1 plays a crucial role in the normal development and function of these axes (Szeliga et al, 2021 ).…”