The glucagon like peptide 1 analogue, exendin-4, attenuates oxidative stress-induced retinal cell death in early diabetic rats through promoting Sirt1 and Sirt3 expression

Zeng, Ying; Yang, Ke; Wang, Fang; Zhou, Liping; Hu, Yong; Tang, Meiling; Zhang, Shijia; Jin, Shuqing; Zhang, Jingfa; Wang, Juan; Li, Weiye; Lü, Lixia; Xu, Guo

doi:10.1016/j.exer.2016.05.002

Cited by 53 publications

(48 citation statements)

References 41 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…6 (a, b) [34] showed that semaglutide (a longacting GLP-1 analogue with an extended half-life of approximately 1 week) reduced the rate of cardiovascular morbidity and mortality but increased the progression of diabetic retinopathy. This merits comment because it contravenes the experimental results showing the beneficial effects of GLP-1R agonists in the development of diabetic retinopathy [9,[35][36][37][38][39][40]. In this study, an unexpectedly higher rate of severe complications of diabetic retinopathy (i.e.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 42%

Topical administration of DPP-IV inhibitors prevents retinal neurodegeneration in experimental diabetes

et al. 2017

View full text Add to dashboard Cite

Aims/hypothesis The main aims of the present study were: (1) to assess the expression and content of dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) in human and db/db mouse retinas, and in human vitreous fluid; and (2) to determine whether the topical administration of the DPP-IV inhibitors (DPP-IVi) would prevent retinal neurodegeneration and vascular leakage in db/db mice by reducing endogenous glucagon-like peptide 1 (GLP-1) degradation. Methods To assess the expression and content of DPP-IV, human samples of vitreous fluid and retinas were obtained from participants with type 2 diabetes (n = 8) and agematched non-diabetic individuals (n = 8), as well as from db/db (n = 72) and db/+ (n = 28) mice. The interventional study, which included 72 db/db mice, consisted of the topical administration (eye drops) of saxagliptin, sitagliptin or vehicle for 14 days. DPP-IV mRNA levels were assessed by RT-PCR, and protein content was measured by ELISA or western blotting. GLP-1 was assessed by immunofluorescence, and its downstream effector exchange protein activated by cAMP-1 (EPAC-1) was used as a measure of GLP-1 receptor activation. Retinal analyses were performed in vivo by electroretinography and ex vivo by RT-PCR (Epac-1, Iba-1 [also known as Aif1]), western blotting (EPAC-1, glial fibrillar acidic protein [GFAP], glutamate−aspartate transporter [GLAST]) and immunofluorescence measurements (GLP-1, GFAP, ionised calcium binding adaptor molecule 1 [IBA-1], TUNEL, GLAST, albumin and collagen IV). Glutamate was quantified by HPLC. In addition, vascular leakage was examined by the Evans Blue method. Results DPP-IV was present in human vitreous fluid but in a range 100-fold less than in plasma. Both mRNA levels and protein content were much lower in the retina than in the liver or bowel, but were significantly higher in retinal pigment epithelium (RPE) from diabetic donors in comparison to non-diabetic donors (p < 0.05). Topical treatment with DPP-IVi prevented glial activation, apoptosis and vascular leakage induced by diabetes in db/db mice (p < 0.05). Moreover, it also significantly prevented diabetes-induced functional abnormalities in the electroretinogram. A significant increase of both GLP-1 and EPAC-1 was found after treatment with DPP-IVi (p < 0.05). Furthermore, GLAST downregulation induced by diabetes was prevented, resulting in a significant reduction of extracellular glutamate concentrations. All these effects were observed without any changes in blood glucose levels. Conclusions/interpretation The topical administration of DPP-IVi is effective in preventing neurodegeneration and vascular leakage in the diabetic retina. These effects can be attributed to an enhancement of GLP-1, but other mechanisms unrelated to the prevention of GLP-1 degradation cannot be ruled out.

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 42%

Topical administration of DPP-IV inhibitors prevents retinal neurodegeneration in experimental diabetes

et al. 2017

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Напротив, гиперэкспрес-сия или активация PGC-1α защищали дофаминерги-ческие нейроны при моделировании БП у мышей, повышая биогенез митохондрий и защищая дофамин-ергические нейроны от токсического действия аль-фа-синуклеина [39]. Некоторые исследователи пола-гают, что аналоги ГПП-1 повышают активность PGC-1α, благодаря (показанной in vitro) способности повышать экспрессию сиртуина 1 (NAD-зависимаая деацетилаза и положительный регулятор транскрип-ции PGC-1α) [40], и таким образом улучшают функ-циональное состояние митохондрий при эндоплаз-матическом стрессе и воспалении [41].…”

Section: рис 1 возможные пути нейропротективного действия гпп-1 [20unclassified

“…Еще один предполагаемый механизм влияния инкретиномиметиков на содержание патологиче-ских белков связан со способностью аналогов ГПП-1 увеличивать экспрессию сиртуина 1 (SIRT1) [40]. SIRT1 участвует в регуляции аутофагии, и на модели БП при увеличении экспрессии SIRT1 наблюдалась активация одного из белков теплового шока -ша-перона Hsp70, который обеспечивает нормальный фолдинг альфа-синуклеина [52].…”

Section: патологическая агрегация белковunclassified

Neuroprotective properties of incretin mimetics in brain ischemia and neurodegenerative diseases

Tyurenkov¹,

Бакулин²,

Куркин³

et al. 2017

Probl Endokrinol (Mosk)

View full text Add to dashboard Cite

Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия Сахарный диабет 2-го типа (СД2) -заболевание, существенно увеличивающее риск нейродегенеративных заболеваний и инсульта. Значительный рост числа пациентов с СД2 на фоне старения населения определяет большой интерес к противо-диабетическим препаратам, которые, помимо гипогликемического действия, способны снижать риск сердечно-сосуди-стых и нейродегенеративных заболеваний. Согласно результатам клинических исследований, у пациентов с СД2 инкретиномиметики значительно уменьшают уро-вень гликированного гемоглобина, а также умеренно снижают артериальное давление и массу жировой ткани. Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) при добавлении их к стандартной гипогликемической терапии значимо снижают риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2. Отмечается позитивное действие этих препаратов у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, как самостоятельными, так и возникающими на фоне СД2. В настоящее время проводятся клинические исследования влияния аналогов ГПП-1 при болезни Паркинсона и Альцгеймера. Имеющиеся данные говорят о наличии у инкретиномиметиков нейропротективных свойств, которые реализуются благо-даря присутствию рецепторов ГПП-1 на нейронах, клетках микроглии и эндотелиоцитах. Установлена способность этих рецепторов запускать важнейшие внутриклеточные сигнальные пути, поддерживающие функциональную активность клет-ки и ингибирующие апоптоз в патологических условиях. В обзоре представлены результаты исследований нейропротективных свойств препаратов с инкретиномиметическим ме-ханизмом действия. Приведены данные об их влиянии на ряд патологических процессов при нейродегенеративных за-болеваниях и нарушениях мозгового кровообращения. Показана способность инкретиномиметиков снижать активацию микроглии, выработку провоспалительных цитокинов, патологическую агрегацию белков и тормозить процессы апоптоза нейронов, а также улучшать функциональное состояние митохондрий, увеличивать экспрессию трофических факторов и стимулировать нейрогенез.Ключевые слова: cахарный диабет; инкретины; нейропротекция; нейродегенеративные заболевания; инсульт; эксенатид; лираглутид. Neuroprotective properties of incretin mimetics in brain ischemia and neurodegenerative diseases© Ivan N. Tyurenkov, Dmitry A. Bakulin, Denis V. Kurkin, Elena V. Volotova Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia Type 2 diabetes mellitus (DMT2) is a disease significantly increasing the risk of neurodegenerative disorders and stroke. The keen interest in anti-diabetic medications, which can reduce the risk of cardiovascular and neurodegenerative disorders, is caused by the substantial rise in the number of patients with DMT2 as a result of population aging. According to the clinical trial data, incretin mimetics significantly reduce the glycosylated hemoglobin level, while moderately reducing blood pressure and adipose tissue mass in DMT2patients. When added to the conventional hypoglycemic therapy, analogues of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) significantly dec...

show abstract

“…Кроме того, недавнее исследование показало еще один важный путь, который может участвовать в митохондриальном биогенезе. Так, введение эксендина-4 в культуру панкреатических бета-клеток вызывало двукратное увеличение экспрессии PGC- [40], и таким образом улучшают функциональное состояние митохондрий при эндоплазматическом стрессе и воспалении [41].…”

Section: функциональное состояние митохондрий и апоптозunclassified

“…Еще один предполагаемый механизм влияния инкретиномиметиков на содержание патологических белков связан со способностью аналогов ГПП-1 увеличивать экспрессию сиртуина 1 (SIRT1) [40]. SIRT1 участвует в регуляции аутофагии, и на модели БП при увеличении экспрессии SIRT1 наблюдалась активация одного из белков теплового шока -шаперона Hsp70, который обеспечивает нормальный фолдинг альфа-синуклеина [52].…”

Section: патологическая агрегация белковunclassified

Neuroprotective properties of incretin mimetics in brain ischemia and neurodegenerative diseases

Tyurenkov¹,

Бакулин²,

Куркин³

et al. 2017

Probl. Endokrinol. (Mosk.)

View full text Add to dashboard Cite

Type 2 diabetes mellitus (DMT2) is a disease significantly increasing the risk of neurodegenerative disorders and stroke. The keen interest in anti-diabetic medications, which can reduce the risk of cardiovascular and neurodegenerative disorders, is caused by the substantial rise in the number of patients with DMT2 as a result of population aging. According to the clinical trial data, incretin mimetics significantly reduce the glycosylated hemoglobin level, while moderately reducing blood pressure and adipose tissue mass in DMT2patients. When added to the conventional hypoglycemic therapy, analogues of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) significantly decrease the risk of cardiovascular complications in DMT2 patients. The positive effect of these medications in patients with neurodegenerative diseases, both the independent and T2DM-associated ones, has been observed. Today, there are ongoing clinical trials of the effect of GLP-1 analogues in patients with Parkinson’s and Alzheimer’s disease. The available data show that incretin mimetics exhibit neuroprotective properties due to GLP-1 receptors on neurons, microglial and endothelial cells. These receptors were found to be able to trigger the major intracellular signaling pathways that maintain cellular function and inhibit apoptosis under pathological conditions. In this review, we summarize the results of studies focused on neuroprotective properties of drugs with the incretin-mimetic mechanism of action. The findings on their effect on a number of pathological processes in patients with neurodegenerative diseases and cerebrovascular disturbance are reported. The ability of incretin mimetics to reduce microglial activation, secretion of proinflammatory cytokines and pathological protein aggregation, as well as inhibit neuronal apoptosis, improve mitochondrial functional state, enhance expression of trophic factors and stimulate neurogenesis, is demonstrated.

show abstract

The glucagon like peptide 1 analogue, exendin-4, attenuates oxidative stress-induced retinal cell death in early diabetic rats through promoting Sirt1 and Sirt3 expression

Cited by 53 publications

References 41 publications

Topical administration of DPP-IV inhibitors prevents retinal neurodegeneration in experimental diabetes

Topical administration of DPP-IV inhibitors prevents retinal neurodegeneration in experimental diabetes

Neuroprotective properties of incretin mimetics in brain ischemia and neurodegenerative diseases

Neuroprotective properties of incretin mimetics in brain ischemia and neurodegenerative diseases

Contact Info

Product

Resources

About