The Great Debate at “Melanoma Bridge”, Naples, December 7th, 2019

Ascierto, Paolo A.; Agarwala, Sanjiv S.; Eggermont, Alexander; Gershenwald, Jeffrey E.; Grob, Jean Jacques; Hamid, Omid; Michielin, Olivier; Postow, Michael A.; Puzanov, Igor; Zarour, Hassane M.; Caracò, Corrado; Testori, Alessandro

doi:10.1186/s12967-020-02340-w

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“…Ob und welche Therapie Patienten mit Melanomen im Stadium IIIA benötigen oder nicht, wird sehr kontrovers diskutiert [3]. In der EORTC 1325/KEYNOTE-054 Studie hatten 15,7% (n = 160) aller Patienten im Stadium IIIA Mikrometastasen ≥1mm und alle hatten vorab eine systematische regionäre Lymphadenktomie erhalten.…”

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“…In der EORTC 1325/KEYNOTE-054 Studie hatten 15,7% (n = 160) aller Patienten im Stadium IIIA Mikrometastasen ≥1mm und alle hatten vorab eine systematische regionäre Lymphadenktomie erhalten. Dieses radikal operative Vorgehen ist heute kein Standard mehr [3]. In derselben Diskussion wurde auch angeführt, dass das Melanomstadium des Patienten zwar prognostisch relevant, jedoch nicht prädiktiv für eine gute klinische Wirksamkeit von PD-1 Inhibitoren wäre.…”

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Stadium III Melanom: Können immunologische Nebenwirkungen ein gutes Zeichen sein?

Maschke¹

2020

Kompass Onkol

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Alexander Eggermont und Mitarbeiter haben die EORTC 1325/KEYNOTE-054 Studie [1] als Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen gewählt. Sie gingen der Frage nach, ob das tumorfreie Überleben (relaps-free survival, RFS) bei Stadium III Melanom Patienten vom Auftreten immunologisch vermittelter unerwünschter Nebenwirkungen (immun-related adverse events, irAE) beeinflusst wird. Die EORTC 1325/KEYNOT-054 Studie vergleicht die Therapie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) Pembrolizumab (Pem) zu Placebo. Eingeschlossen wurden nicht vorbehandelte Patienten im Stadium III (AJCC 2009) ohne bekannte Autoimmunerkrankungen, die mindestens eine Mikrometastase von 1mm Durchmesser im Sentinel-Lymphknoten hatten, eine komplettierende regionäre Lymphadenektomie erhalten hatten und bei Studieneinschluss tumorfrei waren. Pembrolizumab (200mg) wurde i.v. alle 3 Wochen für maximal 18 Gaben verabreicht. Von 1011 Patienten begannen 509 mit Pem und 505 mit Placebo , wobei Alter, Body-Mass-Index, Tumorstadien (IIIA, IIIB und IIIC), BRAF-Mutationsstatus und PD-L1 Expression in den Gruppen ohne signifikante Unterschiede waren [1]. Die irAE wurden in 3 Gruppen eingeteilt: 1.) endokrine AE (Hypo- oder Hyperthyreoidismus, Thyreoiditis, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ I, Niereninsuffizienz), 2.) Vitiligo und 3.) alle irAE (endokrine AE, Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung, Sarcoidose, Vitiligo, schwere Hautreaktionen, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Nephritis, Uveitis, Myositis oder Myocarditis). Verschiedene statistische Rechenmodelle (z.B. Cox Regressionsmethode mit ergänzenden zeitvariablen Indikatoren) wurden zur Abschätzung der Assoziation vom Auftreten von irAE und RFS bei Patienten im Pem- und Placebo-Arm sowie zur Betrachtung des Einflusses einer systemischen Steroidgabe auf die Zielvariablen verwendet.

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Stadium III Melanom: Können immunologische Nebenwirkungen ein gutes Zeichen sein?

Maschke¹

2020

Kompass Onkol

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Dual activity of PD-L1 targeted Doxorubicin immunoliposomes promoted an enhanced efficacy of the antitumor immune response in melanoma murine model

Merino¹,

Lozano²,

Casares³

et al. 2021

J Nanobiotechnol

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Background The immunomodulation of the antitumor response driven by immunocheckpoint inhibitors (ICIs) such as PD-L1 (Programmed Death Ligand-1) monoclonal antibody (α-PD-L1) have shown relevant clinical outcomes in a subset of patients. This fact has led to the search for rational combinations with other therapeutic agents such as Doxorubicin (Dox), which cytotoxicity involves an immune activation that may enhance ICI response. Therefore, this study aims to evaluate the combination of chemotherapy and ICI by developing Dox Immunoliposomes functionalized with monovalent-variable fragments (Fab’) of α-PD-L1. Results Immunoliposomes were assayed in vitro and in vivo in a B16 OVA melanoma murine cell line over-expressing PD-L1. Here, immune system activation in tumor, spleen and lymph nodes, together with the antitumor efficacy were evaluated. Results showed that immunoliposomes bound specifically to PD-L1+ cells, yielding higher cell interaction and Dox internalization, and decreasing up to 30-fold the IC50, compared to conventional liposomes. This mechanism supported a higher in vivo response. Indeed, immunoliposomes promoted full tumor regression in 20% of mice and increased in 1 month the survival rate. This formulation was the only treatment able to induce significant (p < 0.01) increase of activated tumor specific cytotoxic T lymphocytes at the tumor site. Conclusion PD-L1 targeted liposomes encapsulating Dox have proved to be a rational combination able to enhance the modulation of the immune system by blocking PD-L1 and selectively internalizing Dox, thus successfully providing a dual activity offered by both, chemo and immune therapeutic strategies. Graphic Abstract

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Dual activity of PD-L1 targeted Doxorubicin immunoliposomes promoted an enhanced efficacy of the antitumor immune response in melanoma murine model

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