The K65R Mutation in HIV-1 Reverse Transcriptase: Genetic Barriers, Resistance Profile and Clinical Implications

Abstract

Resistance to antiviral therapy is the limiting factor in the successful management of HIV. In general, the K65R mutation is rarely selected (1.7-4%) with tenofovir disoproxil fumarate (TDF), abacavir (ABC), didanosine (ddI), and stavudine (d4T), as compared with the high incidence (>40%) of thymidine analog mutations associated with zidovudine and d4T. The high barrier to the development of K65R may reflect a combination of factors, including the high potency of K65R-selecting drugs, including recommended TDF/emtricitabine and ABC/lamivudine (ABC/3TC) combinations; the partial (low-intermediate level) profile of cross-resistance conferred by K65R to TDF, ABC and 3TC; the favorable viral fitness constraint imposed by K65R and the 3TC/emtricitabine-associated M184V mutations; the bidirectional antagonism between the K65R and thymidine analog mutation pathways; and unique RNA structural considerations in the region surrounding codon 65. Nevertheless, surprisingly high levels of treatment failures and K65R resistance may be associated with triple nucleoside analog regimens. The use of TDF + ABC, TDF + ddI and ABC + d4T in combination with 3TC or emtricitabine should be avoided. This selection of K65R may be reduced by the inclusion of zidovudine in two-four nucleoside reverse-transcriptase regimens. Clinical studies have demonstrated an increased frequency of K65R in association with suboptimal d4T and ddI regimens, as well as nevirapine and its resistance mutations Y181C and G190A. The potential for the development of the K65R mutation in subtype C is particularly problematic wherein a signature KKK nucleotide motif, at codons 64, 65 and 66 in reverse transcriptase, appear to lead to template pausing, facilitating the selection of K65R. Optimizing regimens may attenuate the emergence of K65R, leading to better long-term treatment management in different geographic settings. TDF-based regimens are the leading candidates for first-and second-line therapy, microbicides and chemoprophylaxis strategies.

HIV-1 Subtype Is an Independent Predictor of Reverse Transcriptase Mutation K65R in HIV-1 Patients Treated with Combination Antiretroviral Therapy Including Tenofovir

“…The likelihood and rate of developing the lysine-toarginine resistance mutation at position 65 (K65R) of reverse transcriptase (RT) has been argued to vary depending on the viral subtype (3). In particular, studies have proposed lower and higher propensities to develop K65R mutation for subtypes A and C, respectively.…”

“…In particular, studies have proposed lower and higher propensities to develop K65R mutation for subtypes A and C, respectively. However, studies reporting subtype dependency of K65R selection were based mainly on observations from cell culture experiments or from patient populations with limited sample size or subtype distribution (3)(4)(5). Other studies failed to detect similar associations (6,7).…”

Perfil de resistencia del VIH-1 a anti-retrovirales en pacientes con fallo virològico: Hospital Roosevelt-Guatemala 2008-2012

“…En el caso de las mutaciones a los INTR, es importante destacar la alta frecuencia de M184V y K65R; este hallazgo difiere de lo encontrado en el análisis de resistencia primaria realizado en esta misma clínica, en el cual no se detectó ni la M184V ni la K65R, atribuible a que ambas mutaciones causan una disminución en la capacidad replicativa del virus 8 . Ahora bien, la alta proporción de estas mutaciones en la resistencia secundaria del VIH, seleccionadas por el tratamiento de primera línea (TDF + FTC o TDF + 3TC), limita la disponibilidad de opciones como terapia de rescate, por ejemplo disminuyen la susceptibilidad a ABC y ddI, fármacos utilizados como parte del esquema de rescate en Guatemala [20][21][22] . Esta disminución en la susceptibilidad está relacionada con la selección cruzada de mutaciones, la mutación M184V le confiere a ABC un bajo nivel de resistencia y K65R confiere a ABC un nivel intermedio de resistencia; la sumatoria de ambas mutaciones se traduce en un alto nivel de resistencia a ABC 23 .…”

“…Como era de esperarse, según publicaciones a nivel mundial, y de manera similar con lo observado en otros países latinoamericanos, como lo reportado por Taylor-Castillo en Costa Rica, por Murillo en Honduras y por Gómez en Colombia, la M184V fue de las mutaciones más comúnmente observadas 11,12,24 . En el caso de la mutación K65R, ésta se caracteriza por ser rara vez seleccionada, con una incidencia global de 2 a 5% en los pacientes con genotipificación, a pesar del uso cada vez mayor de TDF y ABC desde el año 2001 21,25 ; sin embargo, en este análisis realizado en Guatemala, la frecuencia de detección de K65R (22%), fue mucho mayor al 2-5% esperado. Esta situación podría atribuirse a que en los países con recursos limitados se han utilizado medicamentos como NVP, d4T, 3TC, AZT o ddI, que se han asociado a efectos tóxicos, afectando la adherencia al tratamiento o que suelen ser sub-óptimos y que no necesariamente logran una adecuada supresión viral, situación que conduce a una más rápida aparición de K65R 21 .…”

“…En el caso de la mutación K65R, ésta se caracteriza por ser rara vez seleccionada, con una incidencia global de 2 a 5% en los pacientes con genotipificación, a pesar del uso cada vez mayor de TDF y ABC desde el año 2001 21,25 ; sin embargo, en este análisis realizado en Guatemala, la frecuencia de detección de K65R (22%), fue mucho mayor al 2-5% esperado. Esta situación podría atribuirse a que en los países con recursos limitados se han utilizado medicamentos como NVP, d4T, 3TC, AZT o ddI, que se han asociado a efectos tóxicos, afectando la adherencia al tratamiento o que suelen ser sub-óptimos y que no necesariamente logran una adecuada supresión viral, situación que conduce a una más rápida aparición de K65R 21 . Tal hecho fue reportado por Gallant y cols., quienes detectaron 21% de K65R en la combinación de TDF + 3TC que no permitió obtener una adecuada supresión viral 26 .…”