The Method of Viral Mimicry in Oncology and Prospects for its Improvement

Abstract

Клетки злокачественных новообразований характеризуются эволюцией клонов, устойчивых к применяемым противоопухолевым препаратам и уклонением от воздействия иммунной системы. В связи с этим перспективным и многообещающим направлением в современной онкологии является стимуляция иммунного ответа против новообразований. Данный способ может быть использован в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и самостоятельно. Клетки опухолей вырабатывают контрольные точки CTLA4 (CTLA4 -cytotoxic T-lymphocyte protein 4) и PD-1 (programmed cell death), подавляющие активность Т-лимфоцитов и выработку ими противоопухолевых цитокинов. В клинике применяются антитела против CTLA4, PD-1 и PD-L1, монотерапия которыми повышает эффективность применяемой химиотерапии, но значительно усугубляет развитие нежелательных реакций, что ограничивает их назначение. Монотерапия анти-PD/PD-L1 показала низкую эффективность и также высокий риск осложнений со стороны легких, печени и щитовидной железы. В связи с этим необходима разработка новых способов иммунотерапии опухолей. Наиболее перспективен в данном отношении метод вирусной мимикрии, когда в качестве триггера для выработки интерферона и активации Т-киллеров служат двуцепочечные РНК, образованные из транскриптов ретроэлементов. Для искусственной активации ретроэлементов используют ингибиторы ДНК-метилтрансфераз, деацетилаз и метилтрансфераз гистонов. Поскольку ретроэлементы располагаются в интронах генов, вирусная мимикрия может быть использована в сплайсосомной таргетной терапии. Необходимо отметить, что транспозоны служат драйверами канцерогенеза, поэтому, помимо их искусственной активации, в онкологии используются методы сайленсинга ретроэлементов с помощью ингибиторов обратной транскриптазы. Применение для этого неспецифических метилтрансфераз и ингибиторов деметилаз гистонов может привести к подавлению экспрессии других генов, с возможным провоцированием побочных эффектов. Поэтому данная методика наиболее перспективна с использованием гидов, направляющих ферменты модификации гистонов в локусы расположения генов ретроэлементов в геноме. Гиды могут быть использованы также для активации наиболее значимых ретроэлементов в развитии иммунного противоопухолевого ответа и исключения экспрессии элементов, участвующих в инициации и поддержании канцерогенеза. В качестве гидов могут быть использованы микроРНК, длинные некодирующие РНК и антисмысловые олигонуклеотиды.