The NF-κB Signaling Protein Bcl10 Regulates Actin Dynamics by Controlling AP1 and OCRL-Bearing Vesicles

Abstract

The protein Bcl10 contributes to adaptive and innate immunity through the assembly of a signaling complex that plays a key role in antigen receptor and FcR-induced NF-κB activation. Here we demonstrate that Bcl10 has an NF-κB-independent role in actin and membrane remodeling downstream of FcR in human macrophages. Depletion of Bcl10 impaired Rac1 and PI3K activation and led to an abortive phagocytic cup rich in PI(4,5)P(2), Cdc42, and F-actin, which could be rescued with low doses of F-actin depolymerizing drugs. Unexpectedly, we found Bcl10 in a complex with the clathrin adaptors AP1 and EpsinR. In particular, Bcl10 was required to locally deliver the vesicular OCRL phosphatase that regulates PI(4,5)P(2) and F-actin turnover, both crucial for the completion of phagosome closure. Thus, we identify Bcl10 as an early coordinator of NF-κB-mediated immune response with endosomal trafficking and signaling to F-actin remodeling.

Inability to resolve specific infection generates innate immunodeficiency syndrome in Xiap−/− mice

“…on May 12, 2018. by guest www.bloodjournal.org From Impaired dectin-1-mediated Rac1 activation and phagocytosis in XIAP-deficient macrophages BCL10 was recently shown to participate in Rac1 activation, F-actin remodeling, and phagosome closure that are independent of NF-kB activation. 47 We found that curdlan-induced Rac1 activation was attenuated in Xiap 2/2 BMDMs (supplemental Figure 10A). Similarly, dectin-1-induced Rac1 activation was impaired in XIAPknockdown human macrophages ( Figure 6A).…”

Role of Ocrl1 and Inpp5E in primary cilia assembly and maintenance: a phosphatidylinositol phosphatase relay system?

“…[62][63][64] A similar mechanism was proposed to explain defects in fluid phase uptake observed in LS patient fibroblasts as compared to normal cells. 56 …”

Phagocytose et cytocinèse

“…La PI3 kinase et la phospholipase C sont impliquées dans la réduction de la quantité de PI(4,5)P 2 [2]. Nous avons montré que la phosphatase OCRL (oculocerebrorenal syndrome of Lowe) contribue également à l'hydrolyse de PI(4,5)P 2 lors de la phagocytose [17], et au moment de l'abscission durant la cytocinèse [18]. Par ailleurs, la cofiline, une protéine de fragmentation des filaments d'actine polymérisée, est recrutée aux coupes phagocytaires, et son activité est régulée par la kinase LIM [19].…”

“…De plus, Rab35 régule l'hydrolyse de PI(4,5)P2 et, donc, le remodelage de l'actine, via la localisation de la phosphatase OCRL dans les ponts intercellulaires avec la membrane plasmique, a d'abord été développé dans le contexte de la formation du phagosome [28,29]. Plus récemment, nous avons montré que le trafic vésiculaire était concentré à la base du phagosome en formation, et non pas dans les pseudopodes en extension [17]. L'apport vésiculaire est requis pour la stabilité des ponts intercellulaires et pour l'abscission [30,31].…”

“…De façon parallèle, la présence d'OCRL est également requise pour l'hydrolyse du PI(4,5)P2 et la dépolymérisation de l'actine à la base des phagosomes en formation. Dans ce cas, le recrutement d'OCRL repose sur le recrutement des complexes adaptateurs AP1 et EpsinR, sous le contrôle de la protéine Bcl10 au sein de la voie de signalisation NF-B [17]. Par ailleurs, comme les fonctions des GTPases Rab35 et ARF6 sont très étroitement liées [36,37], et comme ARF6 a une activité de remodelage de l'actine [38], il est possible que Rab35 agisse à la fois via OCRL et ARF6 sur la dynamique du cytosquelette d'actine lors de la phagocytose et de la cytocinèse.…”