The role of hepatic transferrin receptor 2 in the regulation of iron homeostasis in the body

Abstract

Fine-tuning of body iron is required to prevent diseases such as iron-overload and anemia. The putative iron sensor, transferrin receptor 2 (TfR2), is expressed in the liver and mutations in this protein result in the iron-overload disease Type III hereditary hemochromatosis (HH). With the loss of functional TfR2, the liver produces about 2-fold less of the peptide hormone hepcidin, which is responsible for negatively regulating iron uptake from the diet. This reduction in hepcidin expression leads to the slow accumulation of iron in the liver, heart, joints, and pancreas and subsequent cirrhosis, heart disease, arthritis, and diabetes. TfR2 can bind iron-loaded transferrin (Tf) in the bloodstream, and hepatocytes treated with Tf respond with a 2-fold increase in hepcidin expression through stimulation of the bone morphogenetic protein (BMP)-signaling pathway. Loss of functional TfR2 or its binding partner, the original HH protein, results in a loss of this transferrin-sensitivity. While much is known about the trafficking and regulation of TfR2, the mechanism of its transferrin-sensitivity through the BMP-signaling pathway is still not known.

Proteínas relacionadas con el metabolismo del hierro corporal

“…(45,46). Es considerado el principal captador celular de hierro y se localiza en la membrana del enterocito, del hepatocito, de los eritrocitos, en la placenta, en la médula ósea y en el músculo esquelético (9,11,33,47,48).…”

“…El ectodominio está dividido en tres regiones estructuralmente diferentes, denominadas dominio proteasa, dominio apical y dominio helicoidal (9,48). La proteína es tipo II por tener el extremo C terminal en el espacio extracelular y el N terminal en el intracelular.…”

“…La afinidad que la proteína tiene para unir moléculas de Tf diférrica es 10 veces mayor que la que presenta por la Tf monoférrica. En humanos, el receptor además, presenta una O-glicosilación y 3 N-glicosilaciones, estas últimas tienen especial importancia en la captación de moléculas de Tf diférrica y en la endocitosis; igualmente, presenta sitios de palmitoilación que le permite anclarse en la membrana (11,47,48).…”

“…TfR2 al igual que el TfR1 es un receptor homodimérico transmembranal, encargado de importar hierro a las células; con un extremo corto N-terminal citosólico, un solo dominio transmembranal y un largo ectodominio C-terminal (47) (9,33,47,48). Sin embargo, el TfR2 tiene la capacidad de sensar los cambios de hierro en circulación, interactuar con la holotransferrina y activar la hepcidina; los mecanismos por los cuales se logra la interacción de estas proteínas aún se desconocen (48).…”

“…Sin embargo, el TfR2 tiene la capacidad de sensar los cambios de hierro en circulación, interactuar con la holotransferrina y activar la hepcidina; los mecanismos por los cuales se logra la interacción de estas proteínas aún se desconocen (48).…”