The Rotenone model of Parkinsonism — the five years inspection

Höglinger, Günter U.; Oertel, Wolfgang H.; Hirsch, Étienne C.

doi:10.1007/978-3-211-45295-0_41

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“…Conversely, in some atypical parkinsonian syndromes, such as PSP, mainly striatal neurons degenerate (Daniel et al, 1995;Burn and Lees, 2002). Reduced activity of complex I of the mitochondrial respiratory chain has been implicated in both these clinical conditions (Schapira et al, 1990;Dawson and Dawson, 2003;Höglinger et al, 2005Höglinger et al, , 2006Di Filippo et al, 2006;Sherer et al, 2007). Exposure to the pesticide rotenone damages striatal spiny neurons by inhibiting mitochondrial complex I (Ferrante et al, 1997;Fleming et al, 2004).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…Rotenone enhances glutamate and DA release from striatal synaptosomes by reverting DA and glutamate carrier activity Both endogenous glutamate and DA might play a role in the rotenone-induced toxicity (Greene and Greenamyre, 1996;Di Filippo et al, 2006;Höglinger et al, 2006 3 H]DA in a concentration-dependent manner, the highest effect being observed at the concentration of 1 M (Fig. 3C) (n ϭ 4 in triplicate; *p Ͻ 0.05).…”

Section: Action Of Rotenone On Ca1 Hippocampal Field Potentialsmentioning

confidence: 96%

“…Experimental studies have reported that generalized complex I inhibition by rotenone damages both nigral and striatal neurons, in a pattern reminiscent of PSP pathology (Ferrante et al, 1997;Höglinger et al, 2003Höglinger et al, , 2005Höglinger et al, , 2006Centonze et al, 2006).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

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Electrophysiology and Pharmacology of Striatal Neuronal Dysfunction Induced by Mitochondrial Complex I Inhibition

Costa¹,

Belcastro²,

Tozzi³

et al. 2008

J. Neurosci.

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Reduced activity of the mitochondrial respiratory chain and in particular of complex I is implicated not only in the etiology of Parkinson's disease but also in other forms of parkinsonism in which striatal neurodegeneration occurs, such as progressive supranuclear palsy.The pesticide rotenone inhibits mitochondrial complex I and reproduces features of these basal ganglia neurological disorders in animal models. We have characterized the electrophysiological effects of rotenone in the striatum as well as potential neuroprotective strategies to counteract the detrimental effects of this neurotoxin. We found that rotenone causes a dose-dependent and irreversible loss of the corticostriatal field potential amplitude, which was related to the development of a membrane depolarization/inward current in striatal spiny neurons, coupled to an increased release of both excitatory amino acids and dopamine (DA).In particular, we have investigated whether glutamate, DA, and GABA systems might represent possible targets for neuroprotection against rotenone-induced striatal neuronal dysfunction. Interestingly, whereas modulation of glutamatergic transmission was not neuroprotective, blockade of D 2 -like but not D 1 -like DA receptors significantly reduced the rotenone-induced effects via a GABA-mediated mechanism. In addition, because antiepileptic drugs (AEDs) modulate multiple transmitter systems, we have analyzed the possible neuroprotective effects of some AEDs against rotenone. We found that carbamazepine, unlike other tested AEDs, exerts a potent neuroprotective action against rotenone-induced striatal neuronal dysfunction. This neuroprotection was observed at therapeutically relevant concentrations requiring endogenous GABA. Differential targeting of GABAergic transmission may represent a possible therapeutic strategy against basal ganglia neurodegenerative disorders involving mitochondrial complex I dysfunction.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Section: Action Of Rotenone On Ca1 Hippocampal Field Potentialsmentioning

confidence: 96%

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Electrophysiology and Pharmacology of Striatal Neuronal Dysfunction Induced by Mitochondrial Complex I Inhibition

Costa¹,

Belcastro²,

Tozzi³

et al. 2008

J. Neurosci.

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“…Rotenone, a complex I inhibitor induces dopaminergic cell loss in cell culture [32] and can cause PD type neuropathology and movement abnormalities [33][34][35]. Similarly, N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), which inhibits complex II of the electron transport chain, causes dopaminergic neurodegeneration, similar to those found in PD, when administered to experimental animals [36,37].…”

Section: Mitochondrial Abnormalities In Parkin-son's Diseasementioning

confidence: 98%

Oxidative Stress in Parkinson`s Disease

Friedlich

Smith²,

Zhu³

et al. 2009

TOPATJ

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Abstract:Parkinson's disease (PD) is a progressive, age-related movement disorder, whose neuropathology is characterized by degeneration of the afferent pigmented neurons of the substantia nigra. Also associated with PD neuropathology are disrupted iron homeostasis, oxidative stress, and intracellular deposition of alpha-synuclein protein in Lewy bodies. Here we review oxidative stress mechanisms in Parkinson's disease, with emphasis on the relationship between oxidative stress and alpha-synuclein gene expression.

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“…Dans ce contexte, certaines études ont retrouvé des signes d'atrophie cérébrale diffuse après intoxication aux organophosphorés. La toxicité des insecticides sur le système nerveux central suggère aussi qu'ils peuvent induire [8][9][10]. Des réductions de 35 % de la densité des protéines de transport de la sérotonine dans le striatum, de 26 % du nombre des neurones noradrénergiques dans le locus coeruleus et de 29 % de celui des neurones cholinergiques dans le noyau pédon-culopontique sont aussi associées à l'exposition à la roténone [11].…”

unclassified

Neurotoxicité des pesticides

2013

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> De récentes études épidémiologiques suggèrent que les pesticides pourraient contribuer au développement de maladies neurodégénératives, comme les maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Au sein de la famille des pesticides, les insecticides sont souvent les plus incriminés pour leur caractère neurotoxique. Néanmoins, leurs mécanismes de neurotoxicité et leur impact en santé publique demeurent largement inexplorés. Parmi les molécules les plus étudiées, la roténone et le paraquat perturbent principalement la fonction bioénergétique mitochondriale, les équilibres redox, le métabolisme des espèces réactives oxygénées, et ils promeuvent l'agrégation de l'α-synucléine. Par ailleurs, de nouvelles études suggèrent un rôle important de la susceptibilité génétique, soit dans le cas de formes héréditaires rares de la maladie de Parkinson, soit de manière plus générale par le biais de polymorphismes des enzymes métabolisant les pesticides, comme cela a été récemment illustré pour les pesticides organophosphorés. < neurodégénératives et le fait d'être agriculteur, et/ou de travailler ou de vivre au voisinage d'une exploitation agricole utilisant des pesticides. Les cas d'empoisonnement aigu avec ces molécules démontrent leur caractère hautement neurotoxique. De plus, la mise en évidence post mortem de taux élevés de pesticides dans des structures cérébrales comme le noyau caudé chez les individus parkinsoniens [1, 2] suggère un réel problème d'exposition chronique de ces populations. Ces dernières années, le nombre de publications illustrant les effets neurotoxiques des pesticides chez l'homme n'a cessé d'augmenter ; les études concernent essentiellement la neurotoxicité des herbicides, comme le paraquat, et des insecticides. La majorité des insecticides, y compris les organophosphorés, les carbamates, les organochlorés, les fongicides et les fumigants, sont neurotoxiques. Ce sont les organochlorés, puis les organophosphorés qui les ont remplacés, qui ont entraîné le plus de polémique en santé humaine ; citons notamment les effets du DDT (1,1,1-trichloro-2,2-bis(4-chlorophényl) éthane), du lindane (encore utilisé pour des applications restreintes) et de la chlordécone, compte tenu de leur persistance et de leur réma-nence dans les sols, jusqu'à plusieurs décennies après leur utilisation. Bien qu'interdites dans la plupart des pays développés, certaines de ces molécules, comme le DDT, sont réutilisées pour le contrôle du vecteur de la malaria dans les zones endémiques. Les effets neurotoxiques peuvent être classés en quatre groupes principaux : (1) ceux qui causent une perte des neurones par apoptose ou nécrose (neuropathies) ; (2) ceux qui entraînent une dégé-nérescence des axones (axonopathies) ; (3) (Figure 1). On peut également y ajouter les acaricides et les molluscides. Chaque famille inclut des sousfamilles de produits et des métabolites avec des compositions chimiques différentes, ce qui augmente la complexité des modes d'action. À ce jour, peu d'études ont évalué l'effet neurotoxique des pesticides chez l'homme. Néa...

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The Rotenone model of Parkinsonism — the five years inspection

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Electrophysiology and Pharmacology of Striatal Neuronal Dysfunction Induced by Mitochondrial Complex I Inhibition

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