The synthesis and study of profiles of the ornidazole impurities

Abstract

Фармакопейні стандартні зразки (ФСЗ) забезпечують порівнянність результатів випробувань препаратів-генериків. ФСЗ домішок орнідазолу не описані в фармакопеях. Тому введення ФСЗ Державної Фармакопеї України (ФСЗ ДФУ) домішок орнідазолу є актуальним завданням, невід'ємною частиною якого є синтез та характеризація домішок орнідазолу. Мета: Синтезувати домішки орнідазолу як кандидат-матеріалу для атестації ФСЗ ДФУ та вивчити їх профілі в субстанції та інфузійному розчині орнідазолу. Методи: Традиційні методи органічного синтезу, 1 Н ЯМР-спектроскопія, абсорбційна ІЧспектрофотометрія, капілярний метод визначення температури плавлення, рідинна хроматографія із спектрофотометричним детектором. Результати: Синтезовано орнідазол-діол та орнідазол-епоксид й підтверджено їх структури за допомогою 1 Н ЯМР-та ІЧ-спектрів. Вивчено їх хроматографічні профілі в субстанції та розроблюваному лікарському засобі орнідазолу для інфузій. Виявлено проблему з визначенням орнідазол-діолу за методикою виробника й запропоновано її корекцію. Чистота синтезованих сполук становила близько 99.5 %. Вміст орнідазол-епоксиду у субстанції перевищував 0.1 %, а орнідазол-діолу-був незначним. Вміст орнідазол-епоксиду у лікарському засобі з часом знижувався до нуля, а орнідазол-діолу-значно збільшувався (до приблизно 3 %). Висновки: Розроблено методики економічного синтезу орнідазол-епоксиду та орнідазол-діолу. Синтезовано домішки та вивчено їх профілі у субстанції та розроблюваному лікарському засобі орнідазолу для інфузій. Встановлено, що орнідазол-епоксид та орнідазол-діол є наявними в субстанції та лікарському засобі на рівні, що потребує їх ідентифікації та кількісного визначення. Запропоновані методики синтезу забезпечують одержання орнідазол-діолу та орнідазол-епоксиду високої якості, що дозволяє використовувати їх як матеріал для атестації як ФСЗ ДФУ Ключові слова: домішки орнідазолу, синтез, орнідазол-діол, орнідазол-епоксид, профіль домішок, субстанція орнідазолу, інфузійний розчин орнідазолу, фармакопейні стандартні зразки, Державна Фармакопея України