The synthesis of new isochromanylacetylarylhydrazones designed as probable non-addictive analgesic agents

Abstract

A síntese e o perfil anti-inflamatório e analgésico dos novos agentes isocromanilacetilarilidrazônicos são descritos neste artigo. A rota sintética utilizada neste trabalho explora como passo chave para a construção de um anel heterocíclico de seis membros, a ciclização catalisada por um ácido de Lewis, que representa uma modificação da reação de Friedel-Crafts. Estes novos derivados (3) são obtidos em ca. de 85% de rendimento, a partir do safrol (4) utilizado como produto natural abundante, isolado do óleo de Sassafrás. A análise dos espectros de RMN destes novos derivados indica a natureza diastereoisomérica a nível da ligação C=N, na razão de 70:30, onde a maior contribuição é relativa ao isômero (E). Os resultados obtidos da avaliação farmacológica de (3) no teste do edema de pata de rato induzido por carragenina e no teste de contorções abdominais induzidas pelo ácido acético, indicam a natureza farmacofórica da unidade acilidrazona para a atividade analgésica observada nesta série. O papel dos substituintes na sub-unidade arila na atividade farmacológica parece indicar que a presença de grupos hidrofóbicos podem elevar o perfil analgésico. Estes novos derivados isocromanilacetilarilidrazônicos (3) representam nova classe de agentes analgésicos não-convencionais.The synthesis and pharmacological profile as analgesic and anti-inflammatory agents of new isochromanylacetylarylhydrazone derivatives (3) are described in this paper. The synthetic route used in this work to construct the heterocyclic six member ring explored a Lewis acid-catalyzed cyclization process as the key step, which represents a modified Friedel-Crafts reaction. These new derivatives (3) were obtained in ca. 85 % overall yields from the starting material safrole (4), an abundant natural product isolated from Sassafras oil. The NMR spectral analysis of these new derivatives indicated, at the C=N double bond level, the diastereomeric nature in a 70:30 ratio, where the major compound is the (E)-isomer. The results obtained from the pharmacological evaluation of (3) using the carrageenan-induced rat paw edema test and the acetic acid solution-induced constrictions in mouse test, indicated the pharmacophoric nature of the acylarylhydrazone moiety to the analgesic activity observed in this series.The role of the aryl substituents in the bioactivity seems to indicate that the presence of hydrophobic groups may improve the analgesic profile. These new isochromanylacetylarylhydrazone derivatives (3) represent a new class of non-addictive analgesic agents.

A química medicinal de N-acilidrazonas: novos compostos-protótipos de fármacos analgésicos, antiinflamatórios e anti-trombóticos

“…Este raciocínio nos conduziu à série isocromanilacetilarilidrazonas (75) (Esquema 32), 92 cujos ácidos correspondentes (76) já haviam sido identificados como antiinflamatórios 93 . Estes derivados (75) foram sintetizados utilizando-se o éster (76a), obtido a partir do safrol (8), conforme ilustrado no Esquema 32.…”

“…Estes derivados (75) foram sintetizados utilizando-se o éster (76a), obtido a partir do safrol (8), conforme ilustrado no Esquema 32. 92 Os resultados obtidos na avaliação das propriedades analgésicas destes compostos (75) indicaram a maior atividade analgésica novamente para o derivado para-dimetilaminofenila substituído LASSBio-143 (75a), que reduziu as contorções induzidas em camundongos na ordem de 53,3%, quando administrado p.o. na concentração de 100 mmol/kg.…”

“…na concentração de 100 mmol/kg. 92 Vale destacar que nesta série, observou-se a presença majoritária do diasterêoisomero (E) ao nível da ligação imínica 92 . Devido à existência do centro estereogênico em C-1 do anel isocromânico e a presença da insaturação imínica nesta série de derivados NAH realizaram-se cuidadosos estudos de RMN da mistura diastereoisomérica de cada composto (75), permitindo evidenciar a relação de 70:30 em favor do diastereoisômero-E. 87 Os resultados farmacológicos obtidos com o derivado (75a) sugerem que a restrição conformacional introduzida pelo anel isocromânico nesta série pode estar mimetizando a conformação bioativa do composto (65ac), possuindo a unidade espaçadora C 2 .…”

“…Estas encontram-se ilustradas no Esquema 37, combinando-se com o padrão da subunidade imínica, representadas pelas novas séries (85)(86)(87)(88)(89)(90)(91)(92)(93)(94), que estão sendo, algumas sintetizadas e outras avaliadas, farmacologicamente, no laboratório no momento. [101][102][103][104] Barreiro et al…”

Microwave assisted reactions of 2-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]-4-R1-furo[3,2-b] pyrrole-5-carboxhydrazides

“…Carboxhydrazides and their derivatives represent an interesting class of compounds with antimicrobial [6,7], antifungal [8], antimycobacterial [9], analgesic, and anti-inflammatory [10] activities.…”