The Systemic Cytokine Environment Is Permanently Altered in Multiple Myeloma

Abstract

Multiple myeloma (MM) is an incurable bone marrow malignancy of the B cell lineage. Utilizing multiplex Luminex technology we measured levels of 25 cytokines in the plasma of normal donors (n = 177), those with monoclonal gammopathy of undetermined significance (n = 8), and MM patients (n = 55) with either active disease, on treatment, or in remission. The cytokine levels were compared between normal donors and MM patients as well as between various phases of MM, and discriminant analysis was used to create a predictive classification model based on the differentially expressed cytokines. Evaluating age- and gender-dependence of cytokine expression, we determined that with age there is a shift toward a pro-inflammatory environment. Moreover, we observed a strong gender bias in cytokine expression. However, the profile of differentially expressed cytokines was heavily skewed toward an anti-inflammatory, pro-tumorigenic response in patients with MM. Significantly, our predictive model placed all patients in remission in the same category as those with active disease. Thus, our study demonstrates that the homeostasis of systemic cytokines is not restored when MM patients enter remission, suggesting that once an individual has cancer, the microenvironment is permanently altered and the system is primed for a relapse.

The bone marrow of myeloma patients is steadily inhabited by a normal-sized pool of functional regulatory T cells irrespectiveof the disease status

“…The unchanged permanence of BM Tregs during the disease progression may reflect the local production of increasing amounts of TGF-β and IL-6 that synergistically promote Foxp3 degradation 27 and the preferential differentiation of CD4 + cells into Th17 + cells at disadvantage of Tregs. 28 Moreover, cytokine production is not normalized when MM patients enter remission 29 and this may explain why BM Tregs stay unchanged in MGUS, MM-dia, MM-rem, and MM-rel.…”

IL10 receptor is a novel therapeutic target in DLBCLs

“…The best studied example is activation of IL6 signaling in multiple myeloma, a malignancy arising from a terminal stage of B-cell differentiation. [10][11][12] IL10 signaling is known to have a crucial role in all DLBCLs, but particularly ABC DLBCLs, where IL10 has been shown to be produced at higher levels. 5 IL10 is a direct target of NF-κB signaling, which is activated in ABC DLBCLs, and contributes to the autostimulatory loop via STAT3 signaling.…”

Clinical and Immunological Features of Infectious Complications in Patients with Multiple Myeloma

“…Так, если на ранних стадиях ММ активность НГ возрастает, и они осущест-вляют противоопухолевую деятельность, направленную на деструкцию опухоли, то на последней стадии актив-ность снижается, что не исключает их собственной роли в прогрессировании и распространении онкологического заболевания. Патогенетическая роль цитокинов (ИЛ 6) в прогрессировании ММ доказана многими авторами [17][18][19][20][21]. При возникновении инфекционных осложнений содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ 2, ИЛ 8, ФНО α, ИФН γ) преобладает над противовоспалитель-ными (ИЛ 4), при этом отмечается девиация иммунного ответа по T х1 -типу, а следовательно, особенности цито-киновой регуляции организма направлены на активацию клеточного звена иммунитета.…”

“…Дисфункция регуляторного звена иммунной системы усугубляет течение заболевания, вы-зывая его прогрессирование. Цитокины как регуляторы межклеточных взаимодействий в иммунной системе спо-собствуют активации противоопухолевого иммунного от-вета, а также служат связующим звеном между иммунной и другими системами организма [17,19,20]. Гуморальная регуляция межклеточных взаимодействий в иммунной системе опосредуется через цитокины, кроме того, мно-гие из них сами по себе являются эффекторами иммунно-го ответа при опухолевых заболеваниях, воспалительных процессах и т.д.…”