The TryPIKinome of five human pathogenic trypanosomatids: Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania major, Leishmania braziliensis and Leishmania infantum – New tools for designing specific inhibitors

Abstract

Phosphatidylinositol (PI) kinases are at the heart of one of the major pathways of intracellular signal transduction. Herein, we present the first report on a survey made by similarity searches against the five human pathogenic trypanosomatids Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania major, Leishmania braziliensis and Leishmania infantum genomes available to date for phosphatidylinositol- and related-kinases (TryPIKs). In addition to generating a panel called "The TryPIKinome", we propose a model of signaling pathways for these TryPIKs. The involvement of TryPIKs in fundamental pathways, such as intracellular signal transduction and host invasion processes, makes the study of TryPIKs an important area for further inquiry. New subtype-specific inhibitors are expected to work on individual members of the PIK family and, therefore, can presumably neutralize trypanosomatid invasion processes.

Detección de blancos moleculares en la ruta de señalización del fosfatidilinositol en Leishmania spp. a través de herramientas bioinformáticas y de modelado matemático

“…La ruta de señalización del fosfatidil-inositol es fundamental para múltiples procesos celulares en eucariotas, como la diferenciación, la supervivencia, el transporte intracelular y la activación de factores de transcripción, entre muchos otros (5,8,9,(32)(33)(34)(35)(36)(37). Este trabajo permitió la reconstrucción de dicha ruta en Leishmania, y constituye una primera aproximación para entender el funcionamiento y las interacciones que subyacen a las proteínas que la conforman y, por lo tanto, a la postulación de nuevos blancos para el desarrollo de medicamentos contra la leishmaniasis.…”

“…como nuevos blancos terapéuticos y, probablemente, para el desarrollo de vacunas: en primer lugar, la transducción de señales y la invasión del huésped están dirigidas a este grupo de proteínas en Leishmania spp. (5,36,(39)(40)(41). En segundo Figura 4.…”

“…En esta fase se construyó un modelo booleano de la ruta de señalización del fosfatidil-inositol, a partir de las interacciones reportadas en la literatura científica (5,(22)(23)(24)(25)(26)(27)(28)(29), así como la información de las proteínas encontradas para Leishmania spp. Los datos recolectados permitieron inferir la activación de diversos factores de transcripción, y de procesos de proliferación, crecimiento y supervivencia.…”

“…Los resultados obtenidos en los últimos años en la exploración de la vía del metabolismo del fosfatidil-inositol la postulan como una alternativa en el desarrollo de medicamentos para diversas enfermedades, incluida la leishmaniasis (5)(6)(7)(8)(9). Esta vía resulta interesante debido a la gran cantidad de procesos intracelulares que controla, los cuales van desde la endocitosis y la remodelación del citoesqueleto, hasta la activación de factores de transcripción, proliferación, diferenciación y crecimiento celular.…”

“…(un género de organismos filogenéticamente muy relacionados con Leishmania spp. ), se han encontrado serias alteraciones en la morfología y fisiología de este parásito, entre las que se encuentran cambios en el citostoma y el bolsillo flagelar, en el trasporte a través de la membrana, en el crecimiento celular y en el remodelado del citoesqueleto, así como una disminución en la proliferación y daños celulares en la citocinesis y la endocitosis (5,(10)(11)(12)(13).…”