The Tumor Necrosis Factor Family Receptors RANK and CD40 Cooperatively Establish the Thymic Medullary Microenvironment and Self-Tolerance

Akiyama, Taishin; Shimo, Yusuke; Yanai, H.; Qin, Junwen; Ohshima, Daisuke; Maruyama, Yoko; Asaumi, Yukiko; Kitazawa, Juli; Takayanagi, Hiroshi; Penninger, Josef; Matsumoto, Machiko; Nitta, Takeshi; Takahama, Yousuke; Inoue, Jun‐ichiro

doi:10.1016/j.immuni.2008.06.015

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“…[50][51][52][53][54][55][56][57] As opposed to mTECs, cTEC number is not affected in mice with defect in the alternative NF-κB pathway. 58 However, in our study, we highlight a new role for NIK downstream of LTβR in induction of TNFR1-driven cTEC death and thymus involution.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

NIK promotes tissue destruction independently of the alternative NF-κB pathway through TNFR1/RIP1-induced apoptosis

et al. 2015

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NF-κB-inducing kinase (NIK) is well-known for its role in promoting p100/NF-κB2 processing into p52, a process defined as the alternative, or non-canonical, NF-κB pathway. Here we reveal an unexpected new role of NIK in TNFR1-mediated RIP1-dependent apoptosis, a consequence of TNFR1 activation observed in c-IAP1/2-depleted conditions. We show that NIK stabilization, obtained by activation of the non-death TNFRs Fn14 or LTβR, is required for TNFα-mediated apoptosis. These apoptotic stimuli trigger the depletion of c-IAP1/2, the phosphorylation of RIP1 and the RIP1 kinase-dependent assembly of the RIP1/FADD/caspase-8 complex.In the absence of NIK, the phosphorylation of RIP1 and the formation of RIP1/FADD/caspase-8 complex are compromised while c-IAP1/2 depletion is unaffected. In vitro kinase assays revealed that recombinant RIP1 is a bona fide substrate of NIK. In vivo, we demonstrated the requirement of NIK pro-death function, but not the processing of its substrate p100 into p52, in a mouse model of TNFR1/LTβR-induced thymus involution. In addition, we also highlight a role for NIK in hepatocyte apoptosis in a mouse model of virus-induced TNFR1/RIP1-dependent liver damage. We conclude that NIK not only contributes to lymphoid organogenesis, inflammation and cell survival but also to TNFR1/RIP1-dependent cell death independently of the alternative NF-κB pathway.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

NIK promotes tissue destruction independently of the alternative NF-κB pathway through TNFR1/RIP1-induced apoptosis

et al. 2015

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“…Chez l'embryon, une population de progéniteurs cellulaires, les invariant V5 + dendritic epidermal T cell progenitors, qui, avec les cellules CD4 + CD3 -, produisent RANKL, participerait au développement des CETm exprimant AIRE [16]. Dans le thymus post-natal, l'induction de l'expression de AIRE par les CETm serait contrôlée par deux voies de transduction : l'une activée par RANKL et l'autre par la cytokine CD40L (ou CD154), une molécule sécrétée par les lymphocytes T CD4 + [15,[17][18][19] (➜). stimulation [7].…”

Section: Rôle Des Hormones Sexuelles Dans La Régulation De Aireunclassified

Prédisposition aux pathologies auto-immmunes

2017

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> Les maladies auto-immunes sont un groupe d'environ 80 pathologies différentes affectant 5 à 8 % de la population. Elles sont dues à un dysfonctionnement du système immunitaire au niveau de la tolérance thymique. Le thymus est le site d'éducation des lymphocytes T. Cet apprentissage repose sur des interactions entre les lymphocytes T et les cellules épithéliales thymiques (CET) qui expriment les protéines spécifiques de tissus périphériques. Ce mécanisme complexe est appelé tolérance centrale. Les maladies autoimmunes présentent, pour la majorité d'entre elles, une forte prévalence féminine. La comparaison des transcriptomes thymiques de femmes et d'hommes met en évidence des différences d'expression des protéines spécifiques de tissus périphériques. Dans le thymus, l'expression de ces protéines est contrôlée par le modulateur de transcription AIRE (autoimmune regulator). Une analyse translationnelle de la relation entre le sexe, les hormones et AIRE, dans des modèles cellulaires humains et murins, montre qu'après la puberté, ce facteur est moins exprimé chez la femme que chez l'homme. Les estrogènes induisent une augmentation du nombre de sites de méthylation au niveau du promoteur de Aire réprimant ainsi son expression. À partir de la puberté, les femmes auraient une efficacité diminuée du processus de tolérance centrale, ce qui entraînerait un accroissement des cellules autoréactives et de leur susceptibilité aux maladies auto-immunes. Ces observations nous amènent à nous interroger sur les effets d'une exposition croissante aux perturbateurs endocriniens, molécules estrogen-like qui, en diminuant l'expression de AIRE, conduiraient à une augmentation de la fréquence des maladies auto-immunes. < Maladies auto-immunes : une forte prévalence féminineLes maladies auto-immunes touchent 5 à 8 % de la population en Europe Occidentale et aux États-Unis. Elles comprennent 70 à 80 pathologies différentes, comme la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, la sclérose en plaque, le diabète de type 1, le psoriasis, la maladie de Crohn et la myasthé-nie grave. Bien qu'elles présentent une grande disparité en ce qui concerne les organes ou systèmes ciblés, les auto-anticorps sériques produits et la réponse aux traitements, une caractéris-tique épidémiologique commune a été mise en évidence pour un grand nombre de ces pathologies : une forte prévalence féminine [1] (Tableau I). Cette prédominance féminine connue depuis des décennies demeure inexpliquée bien que de nombreuses hypothèses aient été émises impliquant l'environnement hormonal, le microchimérisme foetal, l'inactivation et/ou des anomalies du chromosome X. Le système immunitaire a pour fonction de protéger l'organisme contre des infections à travers des réponses innées et/ou adaptatives. Toutefois, il est clairement établi que les maladies autoimmunes se développent suite à une rupture dans les mécanismes de tolérance centrale ou périphérique du système immunitaire. Dans chacune de ces pathologies, une inflammation chronique ou périodique contribu...

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“…Ces interactions sont bidirectionnelles car le dévelop-pement et l'organisation des mTEC sont à leur tour contrôlés par la présence des thymocytes SP [3] (Figure 1C). Les souris présentant une absence totale de thymocytes SP, par exemple les souris déficientes pour la protéine tyrosine kinase Zap70 ou pour la chaîne  du TCR, ont une altération du développement richesse globale en mTEC [7,8]. Enfin, la combinaison de ces trois signaux LTR-LT12, RANK-RANKL et CD40-CD40L, déclenchés uniquement dans le contexte d'une interaction spécifique de l'Ag entre les mTEC et les thymocytes CD4 + , est nécessaire à l'organisation et à la différenciation correctes des mTEC (Figure 2).…”

Section: Les Interactions Entre Les Thymocytes Sp Et Les Mtec Contrôlunclassified

Cellules épithéliales médullaires thymiques exprimant Aire

Irla

2012

Med Sci (Paris)

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The Tumor Necrosis Factor Family Receptors RANK and CD40 Cooperatively Establish the Thymic Medullary Microenvironment and Self-Tolerance

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NIK promotes tissue destruction independently of the alternative NF-κB pathway through TNFR1/RIP1-induced apoptosis

NIK promotes tissue destruction independently of the alternative NF-κB pathway through TNFR1/RIP1-induced apoptosis

Prédisposition aux pathologies auto-immmunes

Cellules épithéliales médullaires thymiques exprimant Aire

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