The value of PLA2R antigen and IgG subclass staining relative to anti-PLA2R seropositivity in the differential diagnosis of membranous nephropathy

Abstract

Background The diagnostic performance of PLA2R and IgG subclass staining of kidney biopsies relative to anti-PLA2R seropositivity in the differentiation of primary and secondary membranous nephropathy (pMN, sMN) was examined. Besides PLA2R staining – which has a lower specificity than anti-PLA2R antibody serology – there is insufficient knowledge to decide which IgG1-4 subtype immunohistological patterns (IgG4-dominance, IgG4-dominance/IgG1-IgG4-codominance or IgG4-dominance/IgG4-codominance with any IgG subtype) could be used to distinguish between pMN and sMN. Methods 87 consecutive Hungarian patients (84 Caucasians, 3 Romas) with the biopsy diagnosis of MN were classified clinically as pMN (n = 63) or sMN (n = 24). The PLA2R and IgG subclass staining was part of the diagnostic protocol. Anti-PLA2R antibodies were determined by an indirect immunofluorescence test in 74 patients with disease activity. Results For pMN, the sensitivity of anti-PLA2R seropositivity was 61.1%, and the specificity was 90.0%; and similar values for PLA2R staining were 81.0%, and 66.7%, respectively. In all stages of pMN, IgG4-dominance was the dominant subclass pattern, while the second most frequent was IgG3/IgG4-codominance. The sensitivity and specificity scores were: IgG4-dominance 52.2% and 91.7%, IgG4-dominance/IgG3-IgG4-codominance 76.2% and 87.5%, IgG4-dominance/IgG1-IgG4-codominance 64.2% and 75%, and IgG4-dominance/codominance with any IgG subclass 92.1% and 70.8%, respectively. Anti-PLA2R seropositivity, glomerular PLA2R, and IgG4-dominance/codominance significantly correlated with each other. The IgG4 subclass was rarely encountered in sMN. Conclusion In our series, IgG4-dominance had the highest specificity in the differentiation of MN, just as high as that for anti-PLA2R seropositivity. The specificity values of PLA2R staining and IgG4-dominance/codominance with any IgG subclass or IgG4-dominance/IgG1-IgG4 codominance were ≤ 75%. Apart from IgG4 dominance, IgG4-dominance/IgG3-IgG4-codominance also had good statistical value in differentiating pMN from sMN. As IgG subclass switching during the progression of pMN was not the feature of our cohort, pMN in Hungarian patients is presumed to be an IgG4-related disorder right from the start. Although anti-PLA2R seropositivity has become the cornerstone for diagnosing pMN, if a kidney biopsy evaluation is conducted, besides the staining of PLA2R antigen, the evaluation of IgG subclasses provides relevant information for a differential diagnosis. Even in cases with IgG4-dominance, however, malignancy should be thoroughly checked.

Membranous nephropathy: pathogenesis and treatments

“… 145 Novel target antigens and autoantibodies identified in PMN have also appeared in SMN caused by malignant tumors or autoimmune disease. 146 , 147 , 148 Meanwhile, due to the unique clinical and pathological phenotypes of many forms of MN associated with novel MN target antigens, Mayo Clinic suggests that a new classification of MN could be proposed based on novel target antigens. 60 , 61 Whether the new classification could improve the specificity and sensitivity of target antigen detection and guide treatment more effectively requires further investigation.…”

A clinical case of primary membranous glomerulonephritis with nephrotic syndrome and resistance to standard treatment

“…Переважають білі чоловіки 30-50 років (з відношенням чоловіків до жінок 2 : 1). На другому, третьому і четвертому місцях -азіати, афроамериканці й латиноамериканці відповідно [2][3][4][5][6].…”

“…Приблизно 80 % випадків МН класифікуються як первинна МН, яка є причиною розвитку ідіопатичного НС у понад 20 % випадків (в осіб, старших за 60 років, -понад 40 % випадків) [1,4,[7][8][9].…”

“…Переважають білі чоловіки 30-50 років (з відношенням чоловіків до жінок 2 : 1). На другому, третьому і четвертому місцях -азіати, афроамериканці й латиноамериканці відповідно [2][3][4][5][6].Приблизно 80 % випадків МН класифікуються як первинна МН, яка є причиною розвитку ідіопатичного НС у понад 20 % випадків (в осіб, старших за 60 років, -понад 40 % випадків) [1,4,[7][8][9].Слід зазначити, що в дітей МГ виникає рідше, і НС, як правило, має місце в менше ніж 5 % дітей із цією патологією. І хоча сімейний МГ трапляється рідко, дітей з такою патологією слід розпитувати про сімейні випадки [2].В основі патологічного процесу при первинному МГ -утворення імунних комплексів: циркулюючі…”

“…Близько 3 % випадків первинної МН обумовлені наявністю імунних комплексів «антиген -антитіло», які включають катіонні білки плазми (наприклад, катіонний бичачий сироватковий альбумін, який зустрічається тільки в дітей), антитромбоспондиновий домен 1-го типу 7A (THSD 7 A), анти-NEP (NEP -нейтральна ендопептидаза) (зустрічається нечасто), білок, подібний до нейроепідермального фактора росту 1 (NELL 1 ), семафорин 3b (SEMA 3b ). Інші первинні МН (від 10 до 15 %) залишаються ідіопатичними [2,4,[6][7][8][10][11][12][13][14][15]. Слід відзначити, що негативний тест на перелічені антитіла не виключає наявність МН і необхідність проведення нефробіопсії.…”