The γ e4 allele of the apolipoprotein E gene as a potential protective factor for exudative age-related macular degeneration

Souied, Eric H.; Benlian, Pascale; Amouyel, Philippe; Feingold, Josué; Lagarde, Jean‐Pierre; Münnich, Arnold; Kaplan, Josseline; Coscas, G.; Soubrane, G.

doi:10.1016/s0002-9394(99)80146-9

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“…Interestingly, the E4 allele has been reported by several independent groups as being significantly less prevalent among AMD cases when compared with the corresponding control populations [Klaver et al, 1998a;Souied et al, 1998;Simonelli et al, 2001;Baird et al, 2004;Zareparsi et al, 2004]. The E4 polymorphism is associated with a protective effect against AMD, while the E2 allele is weakly associated with a slightly increased risk for developing late AMD (see our meta-analysis).…”

Section: Introductionsupporting

confidence: 48%

“…ApoE is also basally secreted by RPE cells [Anderson et al, 2001;Ishida et al, 2004]. It has been postulated that ApoE may facilitate lipid efflux from RPE cells and lipid transport across Bruch's membrane, thus reducing lipid deposit levels [Souied et al, 1998]. However, this hypothesis does not account for the fact that ApoE is a significant component of drusen [Anderson et al, 2001].…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…Investigators have attempted to determine the role of ApoE in AMD development and pathogenesis [Klaver et al, 1998a;Souied et al, 1998;Baird et al, 2004;Zareparsi et al, 2004]. Interestingly, the E4 allele has been reported by several independent groups as being significantly less prevalent among AMD cases when compared with the corresponding control populations [Klaver et al, 1998a;Souied et al, 1998;Simonelli et al, 2001;Baird et al, 2004;Zareparsi et al, 2004].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

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An apolipoprotein E variant may protect against age‐related macular degeneration through cytokine regulation

Bojanowski

Shen

Chew

et al. 2006

Environ and Mol Mutagen

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Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of visual impairment and blindness among the elderly in Western countries. Genetic factors, age, cigarette smoking, nutrition, and exposure to light have been identified as AMD risk factors. In this study, we investigated the association between ApoE C112R/R158C single nucleotide polymorphisms (which determine the E2, E3, and E4 isoforms) and age-related macular degeneration (AMD), and the mechanism underlying the association. Genomic DNA was extracted from 133 clinically screened controls, 94 volunteers with a younger mean age, 120 patients with advanced AMD, and 40 archived ocular AMD slides for single nucleotide polymorphism typing. The effects of recombinant ApoE isoforms on CCL2 (a chemokine), CX3CR1 (a chemokine receptor), and VEGF (a cytokine) expression in cultured human retinal pigment epithelium (RPE) cells were tested and serum cholesterol profiles of the clinically screened subjects were analyzed. ApoE112R (E4) distribution differed significantly between AMD patients and controls. ApoE112R allele frequency was 10.9% in the AMD group when compared with 16.5% in the younger controls and 18.8% in the clinically screened controls. The pathologically diagnosed archived AMD cases had the lowest allele frequency of 5%. No significant differences in ApoE158C (E2) distribution were observed among the groups. A meta-analysis of 8 cohorts including 4,289 subjects showed a strong association between AMD and 112R, but not 158C. In vitro studies found that recombinant ApoE suppresses CCL2 and VEGF expression in RPE cells. However, the E4 isoform showed more suppression than E3 in both cases. These results further confirm the association between ApoE112R and a decreased risk of AMD development. The underlying mechanisms may involve differential regulation of both CCL2 and VEGF by the ApoE isoforms.

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An apolipoprotein E variant may protect against age‐related macular degeneration through cytokine regulation

Bojanowski

Shen

Chew

et al. 2006

Environ and Mol Mutagen

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“…C'est aussi une protéine chaperonne importante dans le cytoplasme des cellules. C'était donc un possible gène candidat et deux études respectivement menées par Souied et al et Klaver et al en 1998 ont conclu à son association à la DMLA [7,8]. Dans ces deux études, l'isoforme 4 apparaît comme protectrice, avec des odds ratio respectifs de 0,34 et 0,43.…”

Section: Les Gènes De Susceptibilité à La Dmla Récemment Identifiésunclassified

Génétique de la dégénérescence maculaire liée à l’âge

et al. 2010

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La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la première cause de malvoyance après 50 ans dans les pays développés, devant le glaucome et la rétino-pathie diabétique. À titre d'exemple, environ 1 million de personnes souffrent de cette maladie invalidante en France, dont 50 % des personnes de plus de 80 ans (selon un rapport de l'Agence nationale d'accrédi-tation et d'évaluation en santé, ANAES, de 2001).Cette maladie touche la macula, la partie centrale de la rétine permettant la vision des détails (lecture) ( Figure 1A). La DMLA a tout d'abord été considérée comme une maladie liée au vieillissement rétinien. Des facteurs de risques environnementaux (notamment le tabac) ont ensuite été incriminés dans la survenue de cette pathologie, suivis plus récemment des facteurs de risque génétiques. On distingue deux formes cliniques principales de DMLA : la forme exsudative, la plus sévère, et la forme atrophique, plus lentement évolutive ( Figure 1C et D). La maculopathie liée à l'âge, caractérisée par la présence de drusen 1 et d'altérations de l'épithélium pigmenté de la rétine, représente le premier stade de cette affection (voir Figure 1B). L'angiographie à la fluorescéine a permis de distinguer différentes formes cliniques de la forme exsudative de la maladie, de pronostic différent (Figure 2). La DMLA est une maladie multifactorielle 1 Drusen : « Dépôts sous-épithéliaux composés de glycoprotéines, apolipo protéine E, vitronectine et protéines de la cascade inflammatoire » (tiré de [48]).> La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la première cause de malvoyance après 50 ans dans les pays développés. Il s'agit d'une maladie polygénique et multifactorielle : les facteurs génétiques prédisposants ou au contraire protecteurs y occupent une place privilégiée au côté des facteurs environnementaux initialement décrits. Plusieurs études pangénomiques ont mis en évidence deux régions distinctes associées à la DMLA localisées respectivement en 1q25-31 et 10q26. Des études d'association ont ensuite mis en évidence un variant du gène du facteur H (CFH) localisé en 1q25-31 puis des variants des gènes HTRA1-LOC387715 localisés en 10q26, indépendamment associés à la DMLA. À l'état homozygote, ces polymorphismes sont associés à un accroissement du risque de développer une DMLA exsudative. D'autres gènes codant pour des protéines impliquées dans la cascade du complément et un variant du gène SCARB1 impliqué dans le transport des lipides et de la lutéine ont également été associés à la maladie. Des corré-lations entre ces génotypes et des phénotypes particuliers (en particulier l'aspect de la néovas-cularisation) de la maladie ont été établies. La découverte de ces nouveaux facteurs de susceptibilité ouvre donc la voie à de nombreuses perspectives dans le domaine de la DMLA, tant sur le plan clinique que sur le plan thérapeutique. <

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“…The apolipoliprotein E4 allele is associated with a 50% reduced risk of AMD [38][39][40][41][42][43]. Recently, three independent teams simultaneously demonstrated a significant association between the Y402H polymorphism of the complement factor H (CFH) gene and AMD in North American subjects [44][45][46], immediately followed by three other corroborating papers in North American populations [47][48][49], one study from France [50] and one from Iceland [51].…”

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