Therapeutic Efficacy in Experimental Polyarthritis of Viral-Driven Enkephalin Overproduction in Sensory Neurons

Bráz, Joao; Beaufour, Caroline; Coutaux, A.; Epstein, Alberto L.; François, Clément; Hamon, Michel; Pohl, Michel

doi:10.1523/jneurosci.21-20-07881.2001

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“…Preclinical studies of chronic pain have used several gene therapy vectors (Cope et al, 2006). Adenoviral, AAV, and HSV vectors have been used to deliver therapeutic genes including β-endorphin (Finegold et al, 1999), proopiomelanocortin (Lu et al, 2002), interleukin 2 (IL-2) (Yao et al, 2003), proenkephalin-A (Braz et al, 2001), IL-10 (Milligan et al, 2005a;Milligan et al, 2005b), glial-derived growth factor (Hao et al, 2003) and neurotrophin-3 (Pradat et al, 2001). …”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Immunological thresholds in neurological gene therapy: highly efficient elimination of transduced cells might be related to the specific formation of immunological synapses between T cells and virus-infected brain cells

et al. 2006

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First-generation adenovirus can be engineered with powerful promoters to drive expression of therapeutic transgenes. Numerous clinical trials for glioblastoma multiforme using first generation adenoviral vectors have either been performed or are ongoing, including an ongoing, Phase III, multicenter trial in Europe and Israel (Ark Therapeutics, Inc.). Although in the absence of antiadenovirus immune responses expression in the brain lasts 6-18 months, systemic infection with adenovirus induces immune responses that inhibit dramatically therapeutic transgene expression from first generation adenoviral vectors, thus, potentially compromising therapeutic efficacy. Here, we show evidence of an immunization threshold for the dose that generates an immune response strong enough to eliminate transgene expression from the CNS. For the systemic immunization to eliminate transgene expression from the brain, ≥1 × 10 7 infectious units (iu) of adenovirus need to be used as immunogen. Furthermore, this immune response eliminates >90% of transgene expression from 1 × 10 7 -1 × 10³ iu of vector injected into the striatum 60 days earlier. Importantly, elimination of transgene expression is independent of the nature of the promoter that drives transgene expression and is accompanied by brain infiltration of CD8 + T cells and macrophages. In conclusion, once the threshold for systemic immunization (i.e. 1 × 10 7 iu) is crossed, the immune response eliminates transgene expression by >90% even from brains that receive as little as 1000 iu of adenoviral vectors, independently of the type of promoter that drives expression.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Immunological thresholds in neurological gene therapy: highly efficient elimination of transduced cells might be related to the specific formation of immunological synapses between T cells and virus-infected brain cells

et al. 2006

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“…Attenuated vectors were in fact demonstrated to be highly efficient in driving proenkephalin A (PA) gene expression in dorsal root ganglia (DRG) 75 to deliver genes into monkey eyes, 76 and to the rodent visual system, 77 and to express active nerve growth factor beta subunit (b-NGF) in latently infected DRG. 78 …”

Section: Attenuated Hsv Vectors For Gene Delivery To the Peripheral Nmentioning

confidence: 99%

Replication-competent herpes simplex vectors: design and applications

et al. 2005

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“…Pour notre part, après avoir réalisé les premiers travaux visant à surproduire des peptides opioïdes dans les neurones sensoriels à l'aide de vecteurs herpétiques recombinants [10], nous avons opté pour l'exploitation du promoteur de latence du VHS qui permet une expression prolongée du transgène dans les cellules nerveuses. Nous avons transféré la séquence codant pour la pEnkA de rat dans les neurones sensoriels de la région lombaire de rats rendus polyarthritiques [11] (Figure2). À l'instar des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le rat polyarthritique présente une réduction importante des mouvements au niveau des articulations atteintes par la maladie.…”

Section: Figure 1 Voies De Transmission Des Messages Douloureuxunclassified

Inflammation et douleur : thérapie génique expérimentale

et al. 2004

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La douleur aiguë, douleur-symptôme, peut être considérée par le clinicien (et perçue par l'organisme) comme un signal d'alarme utile. En revanche, la douleur chronique, douleur-maladie, persistant au cours du temps, ne peut être simplement assimilée à une douleur aiguë qui perdure. Elle est associée à de profondes altérations des systèmes neuronaux impliqués dans le traitement de l'information nociceptive 1 . Ces changements affectent aussi bien les premiers maillons intervenant dans la genèse et le transfert des messages nociceptifs (c'est-à-dire les neurones sensoriels primaires), que la corne dorsale de la moelle épinière, où ces neurones établissent leurs premiers relais synaptiques, et certaines structures cérébrales (Figure 1). Médiateurs chimiques et douleurUn grand nombre de médiateurs chimiques jouent un rôle dans l'induction, la transmission et la modulation des messages nociceptifs. Lors d'une inflammation péri-phérique, des molécules synthétisées et libérées dans le foyer inflammatoire, comme les prostaglandines, la bradykinine, la sérotonine, certaines cytokines et le NGF (nerve growth factor), agissent directement sur les terminaisons des neurones sensoriels primaires pour les stimuler, les sensibiliser à l'action d'autres molécules, ou encore modifier leur phénotype. C'est ainsi que l'expression de nombreux neuropeptides tels que la substance P (SP), le CGRP (calcitonin gene-related peptide), les peptides opioïdes ou la galanine, est altérée au sein même de ces neurones et/ou dans des neurones spinaux. De plus, la synthèse, le transport et la densité des récepteurs de certaines de ces molécules sont profondément modifiés (Figure 1). Cytokines pro-inflammatoires et douleur > Récemment, plusieurs équipes ont montré l'intérêt potentiel des transferts de gènes, à l'aide de divers vecteurs, dans des modèles animaux de douleurs chroniques. Le transfert de gènes codant pour des précurseurs de peptides opioïdes endogènes, conduisant à la production -dans la moelle épinière ou les neurones sensoriels primaires -de grandes quantités de peptides physiologiquement actifs qui en dérivent, se traduit par une diminution marquée des douleurs chroniques d'origine inflammatoire ou neurologique. D'autres molécules, comme les cytokines, impliquées dans l'induction ou la persistance des douleurs, représentent des cibles potentielles de ces approches. Bien que des progrès importants aient été réalisés dans le développement des vecteurs utilisés, leur innocuité reste à démontrer chez l'homme avant d'envisager la thérapie génique des douleurs chroniques rebelles aux traitements actuellement disponibles. Article disponible sur le site

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Therapeutic Efficacy in Experimental Polyarthritis of Viral-Driven Enkephalin Overproduction in Sensory Neurons

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Immunological thresholds in neurological gene therapy: highly efficient elimination of transduced cells might be related to the specific formation of immunological synapses between T cells and virus-infected brain cells

Immunological thresholds in neurological gene therapy: highly efficient elimination of transduced cells might be related to the specific formation of immunological synapses between T cells and virus-infected brain cells

Replication-competent herpes simplex vectors: design and applications

Inflammation et douleur : thérapie génique expérimentale

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