Therapeutic potential of TAS-102 in the treatment of gastrointestinal malignancies

Abstract

Fluoropyrimidines form the mainstay in treatment of gastrointestinal malignancies. For decades 5-fluorouracil (5FU), was the major fluoropyrimidine. Currently it is usually given in a combination with leucovorin and oxaliplatin, i.e. FOLFOX, or irinotecan, i.e. FOLFIRI, or all three, i.e. FOLFIRINOX, but gradually it has been replaced by oral fluoropyrimidine prodrug formulations, such as tegafur-uracil and S-1 (both contain ftorafur), and capecitabine (Xeloda®). Novel drugs such as the antivascular endothelial growth factor antibody, bevacizumab, and the anti-epidermal growth factor receptor antibody, cetuximab, are often combined with one of these treatment options. However, when resistance emerged, no alternatives were available. TAS-102, a combination of trifluorothymidine and the thymidine phosphorylase inhibitor TPI in a 1:0.5 ratio, is a novel oral formulation, which is active in 5FU-resistant models, both in vitro and in xenograft models. In addition to inhibition of thymidylate synthase, the major mechanism of action of classical fluoropyrimidines, TAS-102's major mechanism of action is incorporation into DNA, thereby causing DNA damage. TAS-102 also follows an alternative activation pathway via thymidine kinase, and is not a substrate for dihydropyrimidine dehydrogenase. All together this explains the efficacy in 5FU-resistant models. In early clinical studies, the twice-daily schedule (5 days on, 2 days rest) for 2 weeks every 4 weeks, led to a significant disease control rate in various malignancies. This schedule showed consistent activity in two randomized trials on fluoropyrimidine refractory colorectal cancer patients, reflected by an increase of 2-3 months in overall survival in the TAS-102 group compared with placebo. Considering the impressive preclinical potential of various combinations TAS-102 has the promise to become an alternative for 5FU-resistant cancer.

New Drug Combination in Colorectal Cancer Treatment: Trifluridine and Tipiracil

“…15 Tümör büyümesi ve metastaz yeterli bir kan dolaşımına bağlıdır ve bu nedenle tümör kaynaklı anjiyojenezin klasik sitotoksik kemoterapi ile birlikte inhibe edilmesi, bir anti-anjiyojenik ajan sitotoksik bileşikler ile kombine edildiğinde klinik öncesi modellerde gösterildiği gibi, solid tümörlü hastalarda sağkalımı geliştirmek için bir strateji olabilir. 19 Timidin fosforilaz (TP) hem ökaryotik hem de prokaryotiklerde bulunan pirimidin bazlı bir nük-leozit fosforilazdır. Bu enzim, timidin nükleoziti-nin timin ve 2-deoksi-D-riboz-1-fosfata parçalan-ması için ilk adımı geri çevrilebilir fosforoliz ile glikozidik bağı bölerek katalize eder.…”

“…19 Çoğunlukla kolorektaldeki çeşitli solid tümörlerde TP/PDECGF düzeyinin artışı onu antikanser çalışmaları için bir terapötik hedef olarak düşündürmüştür. Küçük moleküllerle TP inhibisyonu, kanser kemoterapisinde cazip bir yaklaşım haline gelmiştir.…”

“…Tipirasilin güçlü anti-invaziv ve antimetastatik aktivitesi nedeniyle TAS-102'nin, klinik kullanımda birden fazla etki mekanizmasına sahip olabileceği düşünülmüştür. 19 Tipirasil trifluridin ile birlikte, TAS-102'nin anti-kanser aktivitesine katkıda bulunabilir. Timidin fosforilaz (TP) enzimini inhibe ederek antianjiyojenik etkiler yaratma potansiyeline sahiptir.…”

“…Ancak anjiyojenezis inhibisyonu, TAS-102'nin hastalarda antitümör aktivitesine katkıda bulunup bulunmadığı konusunda daha fazla araştırmaya ihtiyaç duymaktadır. 19 Tipirasilin 5-klorourasil kısmı güçlü hidrojen bağ temasları oluşturur ve klor atomu hidrofobik bir cebe oturur (Şekil 9). 20 …”

Alteration of tumor markers may predict survival in colorectal cancer patients treated with TAS-102 or regorafenib as salvage-line chemotherapy: a single-institutional experience

“…TAS-102 is an orally administered combination of a thymidinebased nucleic acid analogue, trifluridine, and a thymidine phosphorylase inhibitor, tipiracil hydrochloride [4][5][6][7]. Trifluridine is the active cytotoxic component of TAS-102, and tipiracil hydrochloride is a potent inhibitor of thymidine phosphorylase.…”