Therapie des inoperabel metastasierten Melanoms

Ugurel, Selma; Becker, Jürgen C.

doi:10.1007/s00105-010-2041-5

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“…Bei Fernmetastasen in Organen sind die Heilungschancen gering und die Therapie erfolgt meistens palliativ [165]. In Ausnahmefällen wird bei Gehirn-oder…”

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“…Chemotherapeutika, [71], [144], [165]. Als weitere Therapieoptionen gelten die Immun-, Chemo-oder Immun-Chemo-Therapie.…”

Section: Knochenmetastasen Die Strahlentherapie Angewandt Oft In Komb...unclassified

“…Die Ansprechrate ist im Vergleich zur Monotherapie erhöht, jedoch meistens mit höherer Toxizität verbunden [89]. Die höchsten Ansprechraten von etwa 45 % werden für das CVD-Schema erzielt [90], [165].…”

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“…Oblimersen [34], [68] oder Inhibitoren von Angiogenesewachstumsfaktoren wie Axitunib [68]. Gerade erst wurde der Antikörper Ipilimumab als Medikament zugelassen (Fachinformation Bristol-Myers Squibb), welcher die Überlebenszeit der Patienten verlängern kann [165]. Viele weitere Substanzen befinden sich in der Entwicklung [43].…”

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Expression von SLC-Transportern in Melanomzelllinien und Charakterisierung von MATE1 und OCT1 in ihrer Funktion als Zytostatikatransporter

Grottker¹

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Ein Problem der heutigen Krebstherapie ist die geringe Ansprechrate bei der Behandlung mit Zytostatika. Ein Teil dieser Chemoresistenz beruht auf der geringen Akkumulation von Zytostatikamolekülen in Tumorzellen. Eine Verbesserung könnte entweder durch Reduktion des Efflux aus den Zellen oder durch Erhöhung der Aufnahme erzielt werden. Besonders am Influx könnten Transporter der Solute-carrier-Familie (SLC-Familie) beteiligt sein. Diese Arbeit befasst sich mit SLC-Transportern -im Hinblick auf die zielgerichtete Therapie des sehr aggressiven malignen Melanoms und darüber hinaus mit der Charakterisierung des OCT1-und MATE1-Transporters als Zytostatikumtransporter. Die Untersuchungen beinhalteten die Bestimmung der Expressionsspiegel von 29 SLC-Transportern in Melanomzelllinien. Diese SLC-Transporter konnten anhand der Ergebnisse in drei Kategorien eingeteilt werden: Es gab 12 Transporter, die keine Expression aufwiesen, 14 Transporter, die eine in Melanomzelllinien und nicht entarteten Melanozyten gleich hohe oder in Melanomzelllinien geringere Expression aufwiesen, sowie schließlich eine Gruppe, die eine signifikant erhöhte Expression aufwiesen. Letztere bestand aus den SLC-Transportern ENT2, OATPA und OATPC. Insbesondere ENT2 ist als Transporter für Zytostatika der Nukleosidanalogaklasse bekannt und ist deshalb ein aussichtsreicher Kandidat für die zielgerichtete Melanomtherapie. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Interaktion von OCT1 bzw. MATE1 mit Zytostatika festgestellt. Nimustin hemmte die OCT1-vermittelte [ 3 H]-MPP-Aufnahme in stabil transfizierte CHO-Zellen um über 50 %. Eine OCT1-vermittelte Zytotoxizität wurde aber nicht gefunden. Von 28 Zytostatika, die im Hinblick auf die Interaktion mit MATE1 untersucht wurden, hemmten Doxorubicin, Mitoxantron, Irinotecan und Etoposid die MATE1-vermittelte [ 3 H]-MPP-Aufnahme in stabil transfizierte HEK293-Zellen um über 50 %. Für Mitoxantron und Irinotecan wurden IC 50 -Werte von 7,8 µM bzw. 2,9 µM bei einem pH-Wert von 7,4 und 0,6 µM bzw. 1,1 µM bei einem pH-Wert von 8,5 bestimmt. Eine eindeutige MATE1-vermittelte Zytotoxizität wurde für die vier Zytostatika nicht beobachtet. Die Ergebnisse zur Interaktion von MATE1 und OCT1 mit Zytostatika helfen dabei, das Problem von Pharmakawechselwirkungen, Nebenwirkungen und Chemoresistenz zu verstehen. Die Ergebnisse zur Expression von ENT2 liefern einen Baustein zur zielgerichteten Therapie des Melanoms.

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“…Bei Fernmetastasen in Organen sind die Heilungschancen gering und die Therapie erfolgt meistens palliativ [165]. In Ausnahmefällen wird bei Gehirn-oder…”

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“…Chemotherapeutika, [71], [144], [165]. Als weitere Therapieoptionen gelten die Immun-, Chemo-oder Immun-Chemo-Therapie.…”

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Expression von SLC-Transportern in Melanomzelllinien und Charakterisierung von MATE1 und OCT1 in ihrer Funktion als Zytostatikatransporter

Grottker¹

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Personalisierte Therapiekonzepte beim malignen Melanom

et al. 2013

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Metastatic melanoma is commonly regarded as one of the most difficult tumor entities to treat. Up to 2011 no systemic therapy had been able to achieve a prolongation of overall survival in controlled randomized trials. Cytotoxic chemotherapy resulted in objective remission in only a small subgroup of patients. The growing insight into the molecular pathology and the discovery of frequent mutations made it possible to define melanoma subgroups suitable for targeted therapies. In approximately 50% of melanomas activating mutations of the BRAF gene were identified and can be treated with specific inhibitors. Further mutations which can be approached by targeted therapies are found on the c-Kit and NRAS genes. Another promising approach is immunotherapy aimed to activate cytotoxic T cells. A monoclonal antibody directed against CTLA-4 was approved after convincing results in clinical trials and antibodies against PD-1 or PD-L1 are currently under clinical investigation. Through these achievements life prolonging therapies are available for melanoma patients for the first time.

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Expression von SLC-Transportern in Melanomzelllinien und Charakterisierung von MATE1 und OCT1 in ihrer Funktion als Zytostatikatransporter

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