Thérapie génique : beaucoup plus de questions que de réponses

Abstract

Éditorial> Au cours de ces dix dernières années, l'approche thérapeutique fondée sur l'addition d'un gène thérapeutique dans les cellules souches hématopoïétiques humaines (CSH) a montré tout son potentiel curatif pour un nombre croissant de maladies hérédi-taires : le déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X (DICS-X), le défaut en adénosine déaminase, la leukodystrophie métachromatique, les -hémoglobinopathies et le syndrome de Wiskott-Aldrich [1]. Les récents développements de la technologie de réparation des gènes vont encore étendre l'utilisation à visée curative de CSH autologues. L'utilisation de CSH autologues génétiquement corrigées élimine le risque des réponses alloréac-tives et diminue le risque de complications infectieuses. Malgré ces avantages, elle nécessite de traiter le patient par des drogues myélo-ablatives (ce que l'on nomme le conditionnement), afin de créer de « l'espace » aux cellules corrigées. Or ce conditionnement est responsable d'une toxicité aiguë et chronique. La toxicité aiguë se manifeste principalement par une atteinte des muqueuses qui peut être de grade 3 (indice de gravité important), alors que la toxicité chronique intéresse essentiellement le système endocrinien, ce qui conduit à cryopréserver les cellules germinales, afin d'assurer au mieux la capacité de procréation du patient traité. Bien que ces effets secondaires, dus au conditionnement, puissent être considérés comme acceptables au vu de la balance bénéfice/risque, ils constituent un obstacle à la généra-lisation de cette stratégie. La mise au point d'un conditionnement spécifique ciblant la moelle osseuse et les CSH, ne présentant pas de toxicité ou une toxicité limitée, permettra un plus grand essor de cette technologie. Différents anticorps monoclonaux sont en cours d'investigation préclinique pour limiter l'utilisation de la chimiothérapie dans le contexte de greffe de CSH [2]. En ce qui concerne l'utilisation de vecteurs, les vecteurs lentiviraux de troisième génération ont significativement réduit, voire éliminé le risque de mutagenèse induite. Plus de cent cinquante patients ont ainsi été transplantés depuis 2016, et aucun effet adverse, lié à l'addition d'un gène thérapeutique, n'a été rapporté. Malgré l'importance de cette avancée, d'autres progrès sont nécessaires : la mise au point de nouveaux outils pour la production à large échelle de lots cliniques, et un pseudotypage spécifique des vecteurs lentirivaux, afin de simplifier la néces-saire étape de correction des cellules « cibles ». La préoccupation scientifique et médicale qui a entouré le déve-loppement des premiers cas de leucémie ayant pour origine une mutagenèse insertionnelle a retardé, pour des raisons évidentes, l'évaluation de deux autres variables qui influencent le succès de ce type d'autogreffe : les altérations pathologiques que la maladie de fond induit sur la moelle osseuse des sujets atteints (qui impactent négativement la procédure de transduction 1 ) et l'état inflammatoire du patient. L'exemple de la -thalassémie est à c...