TOR1AIP1 as a cause of cardiac failure and recessive limb-girdle muscular dystrophy

Ghaoui, Roula; Damm, Tatiana Benavides; Lek, Monkol; Waddell, Leigh B.; Kaur, Simranpreet; North, Klaus; MacArthur, Daniel G.; Clarke, Nigel F.; Cooper, Sandra T.

doi:10.1016/j.nmd.2016.05.013

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“…All nuclear envelopathy LGMD variants, except transportinopathy‐3, affect the heart. Early contractures have been reported in all nuclear envelopathy LGMD variants, except POPDC1‐opathy, but only a single family with this latter muscular dystrophy has been reported . Mutations in LMNA cause not only muscular dystrophies (congenital muscular dystrophy, EDMD, and LGMD1B), but also other disorders affecting nonmuscle tissues (adipose tissue, bone, skin, and peripheral nerve), collectively called laminopathy .…”

Section: Lgmd Subgroupsmentioning

confidence: 99%

“…Early contractures have been reported in all nuclear envelopathy LGMD variants, except POPDC1-opathy, but only a single family with this latter muscular dystrophy has been reported. 66,[117][118][119][120] Mutations in LMNA cause not only muscular dystrophies (congenital muscular dystrophy, EDMD, and LGMD1B), but also other disorders affecting nonmuscle tissues (adipose tissue, bone, skin, and peripheral nerve), collectively called laminopathy. 121,122 Congenital muscular dystrophy due to LMNA mutations may present with head drop or show prominent inflammatory exudates on muscle biopsy, mimicking inflammatory myopathy.…”

Section: Muscular Dystrophies With Defective Membranementioning

confidence: 99%

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Untangling the complexity of limb‐girdle muscular dystrophies

Liewluck

Milone

2018

Muscle and Nerve

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The limb-girdle muscular dystrophies (LGMDs) are a group of genetically heterogeneous, autosomal inherited muscular dystrophies with a childhood to adult onset, manifesting with hip- and shoulder-girdle muscle weakness. When the term LGMD was first conceptualized in 1954, it was thought to be a single entity. Currently, there are 8 autosomal dominant (LGMD1A-1H) and 26 autosomal recessive (LGMD2A-2Z) variants according to the Online Mendelian Inheritance in Man database. In addition, there are other genetically identified muscular dystrophies with an LGMD phenotype not yet classified as LGMD. This highlights the entanglement of LGMDs, which represents an area in continuous expansion. Herein we aim to simplify the complexity of LGMDs by subgrouping them on the basis of the underlying defective protein and impaired function. Muscle Nerve 58: 167-177, 2018.

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Section: Lgmd Subgroupsmentioning

confidence: 99%

Section: Muscular Dystrophies With Defective Membranementioning

confidence: 99%

Untangling the complexity of limb‐girdle muscular dystrophies

Liewluck

Milone

2018

Muscle and Nerve

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“…Importantly, many of these mutations map to regions on TorsinA at the inter-subunit interface, suggesting they perturb Torsin/Torsin or Torsin/cofactor binding [4,12,67]. Supporting the idea that interrupting the Torsin/cofactor interaction is detrimental are reports of patients with mutations in the LAP1 gene, TOR1AIP1, who display dystonic-like symptoms [15,68], cardiomyopathy [14,15,68,69], deafness [14,68], and muscular dystrophy [16,69] (Figure 2A). Although many of these phenotypes arising from the TOR1AIP1 mutation are distinct from those observed in patients with TOR1A mutations, a subset of TOR1AIP1 patients experience dystonic symptoms similar to those presented by DYT1 dystonia (TOR1A mutation) patients.…”

Section: Torsin Assemblies and Dystonia Movement Disordersmentioning

confidence: 86%

The Role of Torsin AAA+ Proteins in Preserving Nuclear Envelope Integrity and Safeguarding Against Disease

2020

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Torsin ATPases are members of the AAA+ (ATPases associated with various cellular activities) superfamily of proteins, which participate in essential cellular processes. While AAA+ proteins are ubiquitously expressed and demonstrate distinct subcellular localizations, Torsins are the only AAA+ to reside within the nuclear envelope (NE) and endoplasmic reticulum (ER) network. Moreover, due to the absence of integral catalytic features, Torsins require the NE- and ER-specific regulatory cofactors, lamina-associated polypeptide 1 (LAP1) and luminal domain like LAP1 (LULL1), to efficiently trigger their atypical mode of ATP hydrolysis. Despite their implication in an ever-growing list of diverse processes, the specific contributions of Torsin/cofactor assemblies in maintaining normal cellular physiology remain largely enigmatic. Resolving gaps in the functional and mechanistic principles of Torsins and their cofactors are of considerable medical importance, as aberrant Torsin behavior is the principal cause of the movement disorder DYT1 early-onset dystonia. In this review, we examine recent findings regarding the phenotypic consequences of compromised Torsin and cofactor activities. In particular, we focus on the molecular features underlying NE defects and the contributions of Torsins to nuclear pore complex biogenesis, as well as the growing implications of Torsins in cellular lipid metabolism. Additionally, we discuss how understanding Torsins may facilitate the study of essential but poorly understood processes at the NE and ER, and aid in the development of therapeutic strategies for dystonia.

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“…Un bilan actuel, inspiré par la revue proposée par Wicklund et Kissel [52], qui ne cesse de s'enrichir comme le montre une récente étude [53], conduit à illustrer l'état des lieux par un schéma récapitulatif présenté sur la figure 2.…”

Section: Conséquences D'une Altération De La Dystrophineunclassified

Quel avenir pour la dystrophine ?

Mornet

Rivier

2017

Cah. Myol.

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En 1868, Duchenne de Boulogne décrivait cliniquement une maladie évolutive responsable d'une dystrophie musculaire qui porte aujourd'hui son nom, sans pour autant en comprendre l'origine. Il y a maintenant 30 ans des travaux de recherches menés par une équipe dirigée par le professeur LM. Kunkel (Boston, USA) sur cette dystrophie musculaire permettait d'identifier le gène DMD. La protéine résultante était alors baptisée : la dystrophine. Depuis les revues de mise à jour des connaissances acquises ont été très nombreuses sur ce sujet. Où en est-on en 2017 ? Cet article propose de faire le point sur la dystrophine et son environnement musculaire, les pathologies qui résultent d'une altération directe et/ou indirecte de la dystrophine ainsi que sur les perspectives expérimentales du traitement d'un déficit en dystrophine. On va ainsi identifier une protéine apparentée à la dystrophine comme la dystrobrévine avec 2 versions différentes (α et β) et 7 à 8 isoformes respectivement. Ensuite on va baptiser des protéines comme les 2 dystroglycanes (α et β), progressivement jusqu'à 6 sarcoglycanes (α, β, γ, δ, ε, ζ) puis 5 syntrophines différentes (α, β1, β2 et γ1, γ2). Des recherches sur les protéines associées permettront de découvrir la syncoïline, la desmusline (= synémine β) et la dysbindine. Les études sur la structure et la fonction de ces protéines allaient offrir aux chercheurs de multiples axes d'investigations. Ces protéines en interaction avec la dystrophine sont alors classées comme des glycoprotéines et/ou simplement des protéines associées. Un récent bilan actualisé pour mieux saisir la complexité de l'arrangement architectural autour de la membrane et du complexe entre dystrophine et ses multiples partenaires figure dans la récente étude citée en référence avec les principales voies de signalisation impliquées au sein du muscle cardiaque [22]. C'est cependant dans le muscle squelettique plus particulièrement au niveau des costamères Cependant, les connaissances acquises ne vont pas se limiter à la découverte de nouveaux partenaires mais aussi à la dystrophine elle-même. Ainsi l'épis-sage séquentiel du gène DMD indique que la longueur totale de l'ADNc est de 11,3 kb avec 79 exons [28]. Rapidement il fut constaté que l'analyse du gène codant pour la dystrophine allait donner naissance à une grande famille de protéines dérivées [29]. Puis cette famille de protéines sera progressivement complétée par la découverte d'une protéine homologue et ubiquitaire l'utrophine [30] et de ses nombreuses isoformes [31,32]. D'autres protéines apparentées viendront enrichir le tableau comme les dystrobrévines (plusieurs isoformes α et β), la DRP2 (Dystrophin-Related Protein 2) et la dystrotéline [33][34][35]. Cet ensemble finira par former non seulement « la super famille des dystrophines » [36] mais un large éventail de protéines relativement homologues avec un arbre phylogénétique complet comme le montre l'illustration présentée dans le travail original de Jin et al. [37]. Par ailleurs au cours de ces 30 années de recherche ...

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TOR1AIP1 as a cause of cardiac failure and recessive limb-girdle muscular dystrophy

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Untangling the complexity of limb‐girdle muscular dystrophies

Untangling the complexity of limb‐girdle muscular dystrophies

The Role of Torsin AAA+ Proteins in Preserving Nuclear Envelope Integrity and Safeguarding Against Disease

Quel avenir pour la dystrophine ?

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