Toxic Epidermal Necrolysis and Antifolate Drugs in Cancer Chemotherapy

Abstract

Folates are one-carbon donors essential for synthesizing purines, pyrimidines, serine, and methionine. They correspond to anionic hydrophilic molecules essential for DNA synthesis in mammalian cells. The latter cells lack the capacity to synthesize folates. In some patients, high dosages of antifolate drugs (eg: methotrexate, pemetrexed) used in cancer chemotherapy alter the keratinocytes, endothelial cells and Factor XIIIa+ dermal dendrocytes in a range of various severities. Such conditions clinically designed under the heading antifolate cytotoxic skin reaction (ACSR) occasionally resemble the toxic epidermal necrolysis (TEN) / Stevens-Johnson syndrome (SJS) spectrum. Whether or not the TEN/SJS presentation of ACSR is a regular condition similar to that induced by other drugs or a variant condition supported by a unique pathomechanism is unsettled.

Slowly developing toxic epidermal necrolysis-like reaction associated with pemetrexed and carboplatin

“…It is debated whether pemetrexed exhibits a direct cytotoxic effect of on the keratinocytes or elicits an indirect immune response underlying the pathophysiology of the drug's associated cutaneous toxicity [2,4]. The so-called antifolate cytotoxic skin reactions can clinically resemble TEN [4].…”

Toxic Epidermal Necrolysis Like Antifolate Cytotoxic Skin Reaction Due to Pemetrexed

“…Bu üç olgunun klasik TEN sendromu ile daha uyumlu olduğu düşünülebilir. Kemoterapötik olarak kullanılan antifolatlara bağlı gelişen deri reaksiyonlarının, immünolojik reaksiyondan ziyade ilacın epidermal hücreler üzerinde direkt masif sitotoksik etkisi ile ortaya çıkabileceği öne sürülmüştür (1,3). Farklı klinik şekillerde görülebilmesine rağmen antifolatlara bağlı gelişen deri reaksiyonları, klinik çeşitleri ayırt edilmeyerek genel olarak deri döküntüsü olarak tanımlanmaktadır (1,3).…”

“…Kemoterapötik olarak kullanılan antifolatlara bağlı gelişen deri reaksiyonlarının, immünolojik reaksiyondan ziyade ilacın epidermal hücreler üzerinde direkt masif sitotoksik etkisi ile ortaya çıkabileceği öne sürülmüştür (1,3). Farklı klinik şekillerde görülebilmesine rağmen antifolatlara bağlı gelişen deri reaksiyonları, klinik çeşitleri ayırt edilmeyerek genel olarak deri döküntüsü olarak tanımlanmaktadır (1,3). Antifolatlara bağlı gelişen farklı deri reaksiyonlarının şemsiye terim olarak antifolat sitotoksik deri reaksiyonu (ASDR) şeklinde isimlendirilmesi önerilmektedir (3).…”

“…Farklı klinik şekillerde görülebilmesine rağmen antifolatlara bağlı gelişen deri reaksiyonları, klinik çeşitleri ayırt edilmeyerek genel olarak deri döküntüsü olarak tanımlanmaktadır (1,3). Antifolatlara bağlı gelişen farklı deri reaksiyonlarının şemsiye terim olarak antifolat sitotoksik deri reaksiyonu (ASDR) şeklinde isimlendirilmesi önerilmektedir (3). İmmünhistokimyasal olarak antifolatlara bağlı gelişen bu sitotoksik deri reaksiyonlarında Ki-67 ve kalprotektin gibi hücresel hasarlanmayı gösteren incelemelerin yapılması, faktör XIIIa+ dermal dendrosit değişikliklerinin gösterilmesi tanıda faydalı olabilir (1,3).…”

“…İmmünhistokimyasal olarak antifolatlara bağlı gelişen bu sitotoksik deri reaksiyonlarında Ki-67 ve kalprotektin gibi hücresel hasarlanmayı gösteren incelemelerin yapılması, faktör XIIIa+ dermal dendrosit değişikliklerinin gösterilmesi tanıda faydalı olabilir (1,3). TEN benzeri ASDR'nin klinik olarak klasik TEN'den en önemli farkının, ilacın uygulanmasını takiben ortaya çıkış süresinin çok kısa olması ve akral eritem varlığı olduğu belirtilmiştir (1,3). Yani hastamızda da gördüğümüz pemetrexed gibi antifolat kemoterapötik kullanımından kısa süre sonra oluşan TEN benzeri klinik, aslında klasik TEN tablosu olmayıp TEN benzeri ASDR olabilir (3).…”