TP53 Mutations in Human Cancer: Database Reassessment and Prospects for the Next Decade

Abstract

More than 50% of human tumors carry TP53 gene mutations and in consequence more than 45,000 somatic and germline mutations have been gathered in the UMD TP53 database (http://p53.fr). Analyses of these mutations have been invaluable for bettering our knowledge on the structure-function relationships within the TP53 protein and the high degree of heterogeneity of the various TP53 mutants in human cancer. In this review, we discuss how with the release of the sequences of thousands of tumor genomes issued from high-throughput sequencing, the description of novel TP53 mutants is now reaching a plateau indicating that we are close to the full set of mutants that target the elusive tumor-suppressive activity of this protein. We performed an extensive and thorough analysis of the TP53 mutation database, focusing particularly on specific sets of mutations that were overlooked in the past because of their low frequencies, for example, synonymous mutations, splice mutations, or mutations-targeting residues subject to posttranslational modifications. We also discuss the evolution of the statistical methods used to differentiate TP53 passenger mutations and artifactual data from true mutations, a process vital to the release of an accurate TP53 mutation database that will in turn be an invaluable tool for both clinicians and researchers.

Protéger et sévir : p53, métabolisme et suppression tumorale

“…Un point mal élucidé reste comment p53 « choisit » parmi ces trois programmes. p53 apparaît principalement comme un facteur de transcription régulant, positivement ou négativement, l'expression de nombreux ARN codants ou non codants (Figures 1 et 2) [1,2,4,7]. Les cofacteurs de p53, ses modifications post-traductionnelles et sa quantité, contribuent à déterminer ses gènes cibles et l'intensité de leur modulation, sélec-tionnant ainsi l'un des trois programmes du triumvirat [8].…”

“…Enfin, il existe deux gènes apparentés à p53, p73 et p63 [55] (➜), dont les rôles se superposent en partie à ceux de p53. Ces trois gènes codent pour de multiples isoformes présentant des fonctions différentes voire opposées [4,10]. La réponse induite par p53 est donc aussi dépendante de l'équilibre entre les différentes isoformes exprimées par ces trois gènes.…”

“…De nombreuses régulations post-traductionnelles de p53 ne sont pas mentionnées dans ce schéma (voir par exemple [8]) qui ne représente que la protéine la plus longue codée par p53 (390 résidus chez la souris, 393 chez l'homme, et un poids apparent de 53 kDa sur gel de polyacrylamide-SDS, d'où son nom). Plusieurs isoformes plus courtes, car tronquées du côté amino-terminal ou carboxy-terminal existent [4]. glycolyse comparé à celui de la phosphorylation oxydative [14,18].…”

“…De telles mutations (point jaune dans le noyau [cellule en haut de la figure]), généralement sur un seul acide aminé, surviennent plutôt tardivement dans la tumorigenèse [2]. La neutralisation des fonctions destructrices de p53 peut aussi résulter de la mutation d'effecteurs ou de régulateurs de p53 et survenir éventuellement plus tôt (carré rouge) [4]. Dans les deux cas, une partie des fonctions conservatrices de p53 peut être conservée et bénéficier aux tumeurs, d'autant plus que les formes mutantes y sont souvent très exprimées (rectangles gris positifs).…”

“…In vivo, la perturbation de la fonction de p53 est l'anomalie la plus fréquente observée dans les cancers humains. Cette perturbation est souvent causée par des mutations ponctuelles du gène (50 à 60 % des cancers humains), ou par d'autres modifications conduisant à l'affaiblissement de sa fonction, telles que l'amplification de mdm2 (mouse double minute), codant un régulateur négatif de p53, ou l'inactivation de arf (alternative reading frame), codant un inhibiteur de Mdm2 [4]. La mutation germinale d'une copie de p53 est associée au syndrome de Li-Fraumeni, caractérisé par une prédisposition à développer de nombreux types de cancers.…”