Trisomie 21 : 50 ans entre médecine et science

Abstract

Il y a 50 ans, en 1959, la présence d'un chromosome surnuméraire dans le syndrome de Down 1 était décrite par plusieurs équipes, en particulier dans l'article princeps de Lejeune, Gautier et Turpin [1]. La voie était ouverte pour la description des autres anomalies de nombre et de structure des chromosomes. Depuis un demi-siècle, la trisomie 21 représente le modèle d'étude des pathologies humaines résultant de la présence, en excès, d'un chromosome ou d'un segment de chromosome. Une revue complète des travaux effectués pendant ces décennies étant difficilement envisageable dans le cadre de cet article, nous avons choisi de traiter principalement les mécanismes de survenue des aneuploïdies (déviation du nombre des chromosomes par rapport à un multiple exact de l'état haploïde qui est de 23 chromosomes chez l'homme) et les conséquences des déséquilibres de dosage génomique. Étiologie de la trisomie 21Origines de la non-disjonction des chromosomes Dès les années 1980, l'utilisation des hétéro morphismes chromosomiques a permis de déterminer l'origine parentale de la non-disjonction et le stade méiotique auquel elle survient. Par la suite, l'utilisation des marqueurs hautement polymorphes permettant d'étudier l'ADN des 1 Du nom du Dr Langdon Down qui fut le premier, en 1866, à décrire quelques-unes des caractéristiques des personnes atteintes.> Cinquante ans après la découverte de l'étiolo-gie du syndrome de Down, la trisomie 21 reste le modèle d'étude des pathologies humaines résul-tant de la présence d'un chromosome, ou d'un segment de chromosome, en excès. Dans cette revue seront discutés principalement les méca-nismes de survenue des aneuploïdies et les consé-quences des déséquilibres de dosage génomique. L'étude des marqueurs génétiques a montré que la trisomie 21 résulte dans 90 % des cas d'une erreur au cours de la méiose maternelle. Environ 8 % des cas résultent d'une erreur paternelle et dans 2 % des cas il existe une non-disjonction mitotique postzygotique. La base biologique de l'effet de l'âge maternel reste largement inconnue. L'absence de recombinaison génétique entre chromosomes homologues ou la présence d'un échange en position télomérique sont deux facteurs de risque de non-disjonction observés chez la femme jeune. Avec l'élévation de l'âge maternel apparaissent des non-disjonctions liées à des échanges péricentromériques. L'étude des trisomies 21 partielles et des modèles murins, combinée aux progrès réalisés dans la connaissance de la carte physique et du transcriptome, a permis d'identifier des gènes directement ou indirectement impliqués dans la pathogénicité du syndrome de Down. La description récente de voies métaboliques contrôlées par les gènes DYRK1A et RCAN1 et pouvant être impliquées dans un grand nombre de processus biologiques et de phénoty-pes associés à la trisomie 21 permet d'envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques. < Service de cytogénétique, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres,

Germinal and Somatic Trisomy 21 Mosaicism: How Common is it, What are the Implications for Individual Carriers and How Does it Come About?

“…In addition, with the presence of at least four genes on chromosome 21 that function to negatively regulate angiogenesis by different mechanisms, it will also be of great interest to determine whether long-term, low-dose combination therapy with DSCR1, DYRK1A, endostatin and ADAMTS1 may offer broad cancer protection in all individuals and define a new modality of anti-angiogenic therapy [88, review in 54, 96]. …”

Syndrome de Down

“…Les conséquences phénotypiques des aneuploïdies sont nombreuses et conduisent à des retards mentaux, des anomalies de développement, une susceptibilité à des maladies communes ou à différentes formes de néoplasmes. La trisomie 21 (syndrome de Down, DS, T21) est l'aneuploïdie la plus fréquente (1/700 naissances et 500 000 patients en Europe) et ces chiffres, même après les améliorations du diagnostic prénatal, la distinguent des maladies rares (< 1/2 000 naissances) [20]. C'est l'une des principales causes génétiques du retard mental.…”