Troubles neurologiques et trichothiodystrophie

Abstract

> La trichothiodystrophie (TTD) est une maladie rare (1 à 2 cas pour 1 million d'individus) qui tire son nom du fait qu'une diminution des résidus soufrés dans la kératine engendre chez les patients des ongles et des cheveux cassants. Les patients atteints de TTD peuvent en outre développer une ichtyose, une sensibilité accrue aux ultraviolets, une lipodystrophie, un retard de croissance, ou différents défauts du système nerveux central (microcéphalie, démyélinisation…) qui sont à l'origine de retards mentaux et/ou de troubles moteurs (tremblements, ataxie…) plus ou moins prononcés [1]. La TTD se transmet sur le mode autosomique récessif en conséquence de mutations au sein des gènes p8, xpb, xpd ou xpg. De manière remarquable, les produits de trois de ces gènes (les protéines p8, XPB et XPD) se retrouvent au sein d'un seul et même complexe appelé TFIIH, la protéine XPG étant quant à elle un partenaire de ce complexe. TFIIH se compose de plusieurs sous-unités se répartissant dans deux sous-complexes : le coeur (contenant 6 sous-unités dont p8 et l'hélicase XPB) et le CAK (cdk activating kinase, contenant trois sous-unités dont la kinase cycline-dépendante cdk7), ces deux sous-complexes interagissant en faisant intervenir l'hélicase XPD [2]. TFIIH est un facteur essentiel dans le processus de transcription. Mais il est éga-lement impliqué dans la réparation de lésions de l'ADN par excision-resynthèse de nucléotides (NER) [3], lésions qui sont engendrées par les rayonnements ultraviolets, divers agents antitumoraux ou environnementaux qui perturbent la structure de la double hélice d'ADN. Longtemps, le syndrome TTD ne fut expliqué que par la réduction, voire l'absence totale, de système de réparation NER chez les patients. Or certains symptô-mes neurologiques, comme la démyé-linisation, s'expliqueraient mieux par des défauts transcriptionnels engendrés par de mauvaises réponses hormonales, comme nous avions pu le constater pré-cédemment pour la lipodystrophie [4,5]. Dans un tel contexte, il était plausible d'imaginer une non réponse aux hormones thyroïdiennes (HT). En effet, ces hormones sont connues pour jouer un rôle prépondérant lors de la myéli-nogenèse, la croissance dendritique et axonale, la synaptogenèse ou la migration neuronale, en régulant de manière spatio-temporelle toute une série de gènes cibles via des récepteurs nucléai-res spécifiques (appelés TR) capables de reconnaître des séquences localisées dans le promoteur de ces gènes. Afin d'établir si les troubles neurologiques observés chez les patients atteints de TTD résultent d'un défaut d'activité des récepteurs TR, nous avons utilisé des souris transgéniques portant la mutation R722W dans la sous-unité XPD, mutation la plus fréquente chez les patients [6,7]. Ces animaux développent des troubles de la coordination motrice, et nous avons observé, vingt jours après la naissance, une microcéphalie accompagnée d'une démyélinisation de certaines régions, comme le caudate putamen, le corpus callosum ou le thalamus. Ces défauts apparaissent au moment où le...

Revisiting the Function of CDK7 in Transcription by Virtue of a Recently Described TFIIH Kinase Inhibitor

“…The transcription/DNA repair factor TFIIH is composed of ten subunits, seven of which (p62, p52, p44, p34, XPD, XPB, and TTDA) form the core complex associated with the three-subunit cyclin-activating kinase complex (CAK) composed of Cyclin-dependent kinase 7 (CDK7), Cyclin H, and MAT1. During transcription initiation, CDK7 phosphorylates the C-terminal domain of Pol II (CTD) at serine 5 as well as other transcription factors such as several nuclear receptors involved in the hormonal response (Compe and Egly, 2012).…”