Trypanosoma cruzi P21: a potential novel target for chagasic cardiomyopathy therapy

Abstract

Chagas disease, which is caused by the parasite Trypanosoma cruzi, is an important cause of cardiomyopathy in Latin America. It is estimated that 10%–30% of all infected individuals will acquire chronic chagasic cardiomyopathy (CCC). The etiology of CCC is multifactorial and involves parasite genotype, host genetic polymorphisms, immune response, signaling pathways and autoimmune progression. Herein we verified the impact of the recombinant form of P21 (rP21), a secreted T. cruzi protein involved in host cell invasion, on progression of inflammatory process in a polyester sponge-induced inflammation model. Results indicated that rP21 can recruit immune cells induce myeloperoxidase and IL-4 production and decrease blood vessels formation compared to controls in vitro and in vivo. In conclusion, T. cruzi P21 may be a potential target for the development of P21 antagonist compounds to treat chagasic cardiomyopathy.

Mechanistic Insights into the Anti-angiogenic Activity of Trypanosoma cruzi Protein 21 and its Potential Impact on the Onset of Chagasic Cardiomyopathy

“…Our previous studies showed that a murine endothelial cell line (tEnd) treated with different concentrations of rP21 did not exhibit altered cell viability or adhesion to a thin layer of extracellular matrix, but vessel formation was inhibited after 18 hours of incubation15. However, an intriguing question was raised: how does P21, a parasite-derived molecule, significantly interfere with the angiogenesis process?…”

Mechanisms of Infectivity and Evasion Derived from Microvesicles Cargo Produced by Trypanosoma cruzi

“…This protein binds to CXCR-4 receptor (Silva et al, 2009; Rodrigues et al, 2012), recruits immune cells, induces IL-4 production, and decreases blood vessels formation. This protein can be a potential target for developing novel treatment against chagasic cardiomyophaty (Teixeira et al, 2015). …”

O papel da proteína rP21 na replicação parasitária in vitro e na infecção aguda experimental por Trypanosoma cruzi

“…Enquanto isso, o tratamento com inibidores de óxido nítrico resulta em aumento da parasitemia e da taxa de mortalidade dos camundongos infectados (VESPA et al, 1994;PETRAY et al, 1995). Em relação ao aumento de IL-4 induzido por rP21, tal resultado corrobora com o visto em modelos de implantes de esponja in vivo desprovidos de infecção (TEIXEIRA et al, 2015). 2011;SAMUDI et al, 1998;DE MORAIS et al, 2015).…”

“…Análises mostraram que o tratamento com a proteína recombinante promoveu inibição da proliferação celular e a maior expressão de fatores antiangiogênicos, como sFlt-1 e menor expressão de VEGFA, molécula com atividade pró-angiogênica (TEIXEIRA et al, 2017 Estudos in vitro e in vivo tem demonstrado a presença de mastócitos associados à infecção cardíaca por T. cruzi (ALMEIDA, PEREIRA, TAFURI, 1975;POSTAN, CORREA, FERRANS, TARLETON, 1994;MEUSER-BATISTA et al, 2008). No presente estudo, realizamos a contagem de mastócitos totais, granulados e degranulados no tecido cardíaco dos animais e observamos que a presença dos mastócitos totais e degranulados foi significativamente menor no grupo infectado com 10 Mastócitos têm sido relacionados com a presença de disfunções cardiovasculares, como doença isquêmica cardíaca, infarto experimental do miocárdio, miocardite e insuficiência cardíaca (PALLADINI, TOZZI, PERLINI, 2003;FRANCIS & TANG, 2005;MARTIN et al, 1993;BROWEI & JANICKI, 2005;TEIXEIRA et al, 2015). Tafuri e Raso (1983) (KALESNIKOFF E GALLI, 2008;FARAHANI et al 2010;OVERED-SAYER et al, 2014;VILELA, 2015).…”

“…Dentre as análises feitas, foi visto que a quantidade de hemoglobina foi significativamente reduzida no grupo tratado com a proteína recombinante, sugerindo que ela agiria de maneira antiangiogênica, reduzindo a formação de vasos sanguíneos. Além disso, foi verificado o maior recrutamento de células do sistema imunológico, como neutrófilos e macrófagos, as quais por meio da dosagem das enzimas mieloperoxidase (MPO) e N-acetilglicosamina (NAG), se mostraram mais ativas nos grupos tratados com a rP21(TEIXEIRA et al, 2015).A rP21 aumenta o recrutamento de células hematopoiéticas na cavidade peritoneal de camundongos BALB/c, evidenciando o efeito quimiotático da proteína, por meio de sua ligação ao receptor CXCR4. Foi visto também, uma mudança no perfil das células inflamatórias recrutadas, mudando de polimorfonucleares para macrófagos e linfócitos ao longo do tempo de tratamento, sugerindo assim, um perfil de recrutamento semelhante ao que ocorre durante o processo infeccioso no organismo mediado por T. cruzi(TREPAT et al, 2012;MACHADO, 2014).Foi avaliado o papel da rP21 na infecção crônica por T. cruzi e Leishmania (Leishmania) amazonensis.…”