Understanding and Predicting the Effect of Cocrystal Components and pH on Cocrystal Solubility

Abstract

Understanding how cocrystal solubility-pH dependence is affected by cocrystal components is important to engineer cocrystals with customized solubility behavior. Equations that describe cocrystal solubility in terms of solubility product, cocrystal component ionization constants, and solution pH are derived for cocrystals with acidic, basic, amphoteric, and zwitterionic components. Studies with carbamazepine-salicylic acid and carbamazepine-4-aminobenzoic acid show that cocrystals of a nonionizable drug achieve pH-dependent solubility when cocrystallized with ionizable coformers. These findings are in good agreement with predicted behavior and provide insight on the ability of coformer to determine the shape of the pH-solubility curve. It is shown that measurement of solution concentrations and pH at the eutectic point, C tr , is valuable to (a) estimate cocrystal solubility-pH dependence, (b) evaluate the effectiveness of coformer in stabilizing or precipitating cocrystal, and (c) guide cocrystal selection without the time and material consuming determination of full phase solubility diagrams.

Pharmaceutical Cocrystals: An Overview

“…With the help of K eu , Serajuddin described the cocrystals solubility ratio and solution chemistry by using a set of more than 40 cocrystals and solvent combinations [43] . In one study, equations that describe cocrystal solubility in term of product solubility, cocrystal component ionization constants, and solution pH were derived for cocrystals with acidic, basic, amphoteric and zwitterionic components [12,44] .…”

Cocristais: uma estratégia promissora na área farmacêutica

“…9 Neste caso, a adição de agentes solubilizantes do fármaco, para diminuir a vantagem da solubilidade, bem como de inibidores de cristalização, podem ser introduzidos ao meio ou à formulação a fim de evitar ou reduzir as conversões. 8 Outro fator interessante é que a solubilidade dos cocristais pode ser modulada de modo que fique dentro ou fora da região de estabilidade dos cocristais, dependendo da composição do meio como pH, [10][11][12][13] presença de aditivos, [14][15][16][17] concentração de coformador, 18 entre outras.…”

“…Em alguns valores de pH os cocristais podem ser até 1000 vezes mais solúveis do que o fármaco, ao passo que em outros valores de pH o cocristal pode apresentar-se menos solúvel. 10 Apesar disso, diversos estudos de solubilidade e dissolução de cocristais encontrados na literatura desconsideram a enorme alteração que o pH e a presença de aditivos e excipientes podem ocasionar nestes ensaios. Em outros casos, os estudos são realizados em condições que não mimetizam o meio existente in vivo e, assim, correlações in vivo/in vitro são escassas.…”

“…Um dado cocristal pode exibir maior, igual, ou menor solubilidade do que o fármaco dependendo da composição da solução, tais como concentração de coformador, pH e a presença de agentes solubilizantes do fármaco (Figura 8). 4,8,10,14,15,99 Como resultado deste fenômeno, os cocristais exibem pontos de transição nos quais as solubilidades do fármaco e cocristal são iguais e, acima ou abaixo deste ponto, a vantagem da solubilidade do cocristal em relação ao fármaco é eliminada. Estes pontos de transição são caracterizados por: 8,9 (1) pH max : originado pela ionização dos componentes do cocristal, (2) S* e CEC: gerados na presença de agentes solubilizantes devido à solubilização preferencial do fármaco em relação ao coformador, e (3) K eu : originado por meio da dissolução do coformador em condições não-estequiométricas.…”

“…A intersecção entre as duas curvas de solubilidade representa o ponto de transição deste sistema, o pH max , que é o valor de pH onde a solubilidade do fármaco e do cocristal são iguais. 10,12,101 O pH max é dependente do K sp , da solubilidade aquosa do fármaco e dos valores de pK a dos componentes do cocristal. O cocristal é mais solúvel do que o fármaco em pH > pH max , similar ao caso de um cocristal com fármaco neutro e coformador ácido.…”