Use of Collateral Sensitivity Networks to Design Drug Cycling Protocols That Avoid Resistance Development

Abstract

New drug deployment strategies are imperative to address the problem of drug resistance, which is limiting the management of infectious diseases and cancers. We evolved resistance in Escherichia coli toward 23 drugs used clinically for treating bacterial infections and mapped the resulting collateral sensitivity and resistance profiles, revealing a complex collateral sensitivity network. On the basis of these data, we propose a new treatment framework-collateral sensitivity cycling-in which drugs with compatible collateral sensitivity profiles are used sequentially to treat infection and select against drug resistance development. We identified hundreds of such drug sets and demonstrated that the antibiotics gentamicin and cefuroxime can be deployed cyclically such that the treatment regimen selected against resistance to either drug. We then validated our findings with related bacterial pathogens. These results provide proof of principle for collateral sensitivity cycling as a sustainable treatment paradigm that may be generally applicable to infectious diseases and cancer.

Interacciones evolutivas como un posible mecanismo de interacción medicamentosa: una aproximación para el control de la resistencia bacteriana

“…Este nuevo mecanismo de IM propuesto no es explicado en los mecanismos farmacocinéticos y farmacodinámicos, tradicionalmente planteados 5 . La susceptibilidad colateral se contempla como una estrategia terapéutica para combatir la resistencia bacteriana, que se podría integrar y evaluar en un futuro como una nueva estrategia en los PGAn 8 . Los aminoglucósidos son los antimicrobianos que tienen más soporte en la literatura científica sobre su uso en susceptibilidad colateral.…”

“…La rotación de estos fármacos puede incluir el número de antimicrobianos que sean considerados, siendo una característica de este sistema, que el medicamento inicial debe ser administrado nuevamente al final del ciclo, contemplando así el inicio de un nuevo ciclo 8 . Con respecto a la rotación de antimicrobianos, Imamovic y cols.…”

“…Con respecto a la rotación de antimicrobianos, Imamovic y cols. 8 , desarrollaron un estudio donde concluyeron que aquellas bacterias que presentaban resistencia a aminoglucósidos, presentaron incremento en la susFigura 2. Ilustración de la sensibilidad colateral.…”

“…Por el contrario, se puede observar que el desarrollo de resistencia del antimicrobiano A por parte de un microorganismo, aumenta la susceptibilidad al microorganismo a un antimicrobiano B, término conocido como susceptibilidad colateral. Los cambios en las interacciones evolutivas se presentan por modificaciones en los genes que confieren resistencia a los antimicrobianos 8 . En este contexto, en la Figura 1 se esquematiza la propuesta de los mecanismos de IM para los antimicrobianos, la cual incluye las interacciones evolutivas como proceso con capacidad de modificar la respuesta terapéutica de los antimicrobianos.…”

“…• La resistencia cruzada se presenta entre sustancias químicas pertenecientes al mismo grupo químico y al menos a un medicamento de una clase diferente, mientras que la susceptibilidad cruzada se presenta entre sustancias químicamente diferentes 8 . …”