Use of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs for Chemoprevention of Inflammation-induced Prostate Cancer

Abstract

Amaç: Kronik enflamasyonun kanser gelişiminin önemli nedenlerinden biri olduğu ve epidemiyolojik verilere göre kanser olgularının %25'inin kronik inflamasyona bağlı olarak geliştiği bilinmektedir. Kronik inflamasyon, hücre proliferasyonu, apoptoz, anjiyogenez gibi mekanizmalarda bozukluklara yol açarak tümörleşmeyi tetiklemektedir. Bu nedenle kanseri önleyici ilaç geliştirme çalışmalarında, inflamasyon ile tetiklenen mekanizmaların inhibisyonununda etkin bir terapötik strateji olduğu düşünülmektedir. Klinik çalışmalarda da, birçok kanser tipinde anti-inflamatuvar ilaçların kanser insidansını azaltıcı etkisi belirlenmiş ve prostat kanserinde de düzenli aspirin veya non-streoidal anti-inflamatuvar ilaç (NSAID) kullananların prostat kanserine yakalanma riskinin yaklaşık %15-20 azaldığı saptanmıştır. Gereç ve Yöntemler: Bu çalışma kapsamında, klinik kullanımdaki NSAID'lerden indometazin, sulindak, ibuprofen, naproksen, selekoksib ve nimesulidin inflamasyona bağlı prostat kanserleşmesinde rol oynayan moleküler mekanizmalardan bazıları üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Tümörijenik mekanizmaları aktifleştiren nükleer faktör kappa B sinyal yolağı üzerindeki inhibisyon etkileri ve prostat hücrelerinin proliferasyonunu düzenleyen androjen reseptörü sinyal yolağı üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Ayrıca inflamatuvar mikroçevrede etkinleşerek tümörleşmeye neden olan protein kinaz B (Akt) aktivitesindeki değişim de incelenmiştir. Bulgular: Elde edilen sonuçlar, anti-inflamatuvar ajanların, androjen reseptörü ve tümör baskılayıcı NKX3.1'in protein seviyelerinde konsantrasyona bağlı bir değişime neden olduğu, ayrıca tümörleşmeyi tetikleyen Akt (S473) düzeyinde de beklenmedik bir aktivasyonu tetikleyebildiğini göstermiştir. Sonuç: Anti-inflamatuvar ajanların, prostat inflamasyonu ile tetiklenen kanserleşme sürecini önleme amacıyla kullanımlarında yalnızca inflamatuvar yolakların değil prostat kanserleşmesine özgün mekanizmaların da dikkate alınması gereği ortaya konmuştur. Anahtar kelimeler: NSAID, prostat kanseri, inflamasyon, androjen reseptörü, NKX3.1 Objectives: Chronic inflammation has been known as one of the major causes of cancer progression and 25% of cancer cases initiate due to chronic inflammation according to epidemiologic data. It has been determined that chronic inflammation induces carcinogenesis through the abrogation of cell proliferation, apoptosis, and angiogenesis mechanisms. Therefore, it is believed that inhibition of inflammation-induced carcinogenic mechanisms is an efficient therapeutic strategy in drug development studies of cancer chemoprevention. It has also been observed that use of anti-inflammatory drugs reduces the incidence of cancer, and the risk of developing prostate cancer decreases 15-20% with regular use of aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID). Materials and Methods:In this study, we investigated the effects of some clinically used NSAIDs on cellular mechanisms that play a role in inflammation-induced prostate carcinogenesis. Inhibition activities on the...