Variants fréquents et rares, caractères multigéniques et héritabilité perdue

Abstract

Un article récemment paru dans Nature [1] revient sur les déterminants génétiques de la taille de l'homme à l'âge adulte, caractère multigénique s'il en est puisque presque 700 variants qui l'influencent ont déjà été défi-nis, et montre que des variants rares dans des séquences codantes ont un impact plus important que la plupart de ceux répertoriés jusqu'ici (et qui sont en majorité des variants fréquents dans des séquences non codantes). Peut-on ainsi espérer résoudre l'irritant problème de l'héritabilité manquante (missing heritability), auquel deux chroniques ont été consacrées par le passé [2, 3] (➜), et qui se manifeste dans ce cas par le fait que les 697 variants connus ne rendent compte à eux tous que de 20 % environ de l'héritabilité de la taille [4] ? Avant d'examiner les conclusions de cet article, il est nécessaire de faire un point d'ensemble sur les différentes classes de variants répertoriés dans le génome humain, à la lumière des études de séquençage à grande échelle qui ont été menées ces dernières années et qui ont largement précisé ce que certains appellent le « variome » humain 1 . Projet 1 000 génomes : état des lieux

Une question de pigmentation

“…Elle a identifié de manière statistiquement significative cinq régions génomiques et précisé à l'aide d'expériences complémentaires l'identité des gènes en cause 1 [6]. Au total, les auteurs ont montré que l'on rend ainsi compte d'environ 16 % de la variance de la pigmentation dans la population considérée, ce qui est bien supérieur à ce que l'on observe pour l'analyse génétique de la taille (où des centaines de gènes sont impliqués [7]) (➜) mais inférieur au cas de la couleur des yeux où dix locus génétiques expliquent 50 % de la variance [3]. Notons qu'il s'agit ici des gènes qui contribuent à la variation au sein de la population étudiée : le gène SLC24A5 (Solute 1 Non indiqués ici pour ne pas alourdir l'exposé (voir [6]).…”

Taille à l’âge adulte : une myriade de locus

“…Pour la maladie de Crohn, par exemple, les 71 locus identifiés au total en 2010 ne rendaient compte que d'environ 20 % de l'héritabilité de cette affection, telle que définie par l'étude des familles [2] (‹). On parlait alors d'« héritabilité perdue » (missing heritability) [3,4] (‹) et l'on échafaudait moult théories pour expliquer ce décalage [5]. L'analyse de carac-tères très multigéniques, mais relativement faciles à étudier, allait progressivement clarifier la situation.…”