Introducción. La viruela del mono es una infección zoonótica con una tasa de transmisión global aumentada durante 2022. Actualmente, la enfermedad no tiene tratamientos específicos disponibles; por lo tanto, se puede lograr un enfoque preventivo a través de la inmunización. Objetivo. Diseño in sílico de una vacuna aplicando técnicas computacionales avanzadas utilizando una construcción de múltiples epítopos del M. virus. Materiales y métodos. Los antígenos se seleccionaron en base a informes sobre proteínas que provocan la activación de linfocitos T y B citotóxicos. Los ensayos inmunoinformáticos fueron antigenicidad, alergenicidad, toxicidad, afinidad de unión al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y estimulación de IFN-γ. Resultados y discusión. Ocho epítopos de las proteínas M1R, ADN polimerasa, B6R y A35R de M. virus mostraron una respuesta significativa para las células inmunitarias. Se eligieron once epítopos con antigenicidad >0,3, no alergénicos y no tóxicos, de los cuales 4 presentaron alta afinidad por los linfocitos T, 4 generaron alta activación de linfocitos B y 3 se asociaron con resultados de activación de IFN-γ. La construcción in sílico del candidato vacunal de 509 aminoácidos con alta similitud topológica registró principalmente carga negativa, además de ser soluble con índice alifático >80%, estable y particular con activación CMH y alta afinidad molecular con TLR-3, y además presentó multiantigenicidad, similar a las vacunas generadas por esta metodología con M. tuberculosis e Influenza. La simulación de inyección de una dosis de la construcción molecular mostró la activación de las células plasmáticas auxiliares T durante aproximadamente 15 a 25 días y una alta expresión de IFN-γ e IL-2 durante ocho días. Conclusión. Estos resultados indican un excelente proceso de inmunización que podría potenciarse con dosis múltiples.