Wachstumshemmung von menschlichen Tumorzellen durch intermittierende Behandlung mit Droloxifen

Abstract

Das neue Antiöstrogen Droloxifen (DROL) unterscheidet sich pharmakokinetisch von Tamoxifen (TAM) durch eine rasche Aufnahme, geringe Akkumulation und eine kurze Eliminationshalbwertszeit. Diese charakteristischen Eigenschaften von DROL sind Voraussetzung für ein intermittierendes Therapieschema, welches unter Umständen die Resistenzentstehung verhindern und mögliche Nebenwirkungen der adjuvanten Langzeittherapie weiter reduzieren könnte. Wir verglichen die Wirkungen von Kurzzeit- und intermittierender Anwendung von DROL und TAM auf menschliche Tumorzellinien durch Messung des gesamten DNS-Gehaltes von Kul-turschalen mit der Burton-Reagens-Methode. An beiden Östrogenrezeptor(ER)-positiven Brustkrebszellinien, ZR-75-1 und MCF-7 Ml, wirkte DROL viel schneller als TAM, was auf eine schnellere Aufnahmekinetik hindeutet. DROL brauchte nur 15-30 min Inkubationszeit, um seine voile antiproliferative Wirkung zu entfalten, während bei TAM, das außerdem deutlich weniger wirksam war, wenigstens 2 h not-wendig waren. Eine einzige 2stündige Inkubationszeit von MCF-7-Ml-Zellen mit DROL hemmte das Zellwachstum vollständig bis zu 11 Tagen. Die Simulation eines intermittierenden Therapieschemas in vitro durch 2stündige Behandlungsintervalle jeden 3. Tag resultierte in völliger Wachstumshemmung von MCF-7-Ml-Zellen über mehr als 3 Wochen. Im Vergleich zu DROL zeigten sowohl TAM als auch Toremifen eine wenigstens lOmal schwächere antiproliferative Wirkung auf ER-positive Zellen. Diese Differenz wurde noch größer, wenn kurze Substanzinkubationszeiten angewendet wurden. Aufgrund der schnellen Aufnahmekinetik und der anhalten-den Wachstumsinhibition nach Kurzzeitapplikation von therapeutisch relevanten Konzentrationen ist DROL das erste Antiöstrogen, das sich für ein intermittierendes Schema der Hormontherapie bei Brustkrebspatienten eignet.

Droloxifen hemmt das Wachstum und die Proteinsynthese von Brustkrebszellen effektiver als Tamoxifen und Toremifen

“…Bei dem neu entwickelten Antiöstrogen Droloxifen (DROL) läßt sich zeigen, daß es im Vergleich zu TAM und TOR eine höhere Af finität zum Rezeptor sowie eine geringere Östrogenität und Halbwertszeit (1 Tag) besitzt, wodurch eine höhere biolo gische Aktivität erreicht wird. Des weiteren konnte gezeigt werden, daß DROL effektiver als TAM zu einer Reduktion der S-Phasen und zu einer Arretierung Östrogenrezeptor positiver Zellen in der G l-Phase führt [5], In der folgenden Studie soll die wachstumshemmende Wirkung dieser drei Antiöstrogene verglichen und ihr Einfluß auf die zelluläre Proteinbiosynthese untersucht werden. …”