Walking the Interactome for Prioritization of Candidate Disease Genes

Abstract

The identification of genes associated with hereditary disorders has contributed to improving medical care and to a better understanding of gene functions, interactions, and pathways. However, there are well over 1500 Mendelian disorders whose molecular basis remains unknown. At present, methods such as linkage analysis can identify the chromosomal region in which unknown disease genes are located, but the regions could contain up to hundreds of candidate genes. In this work, we present a method for prioritization of candidate genes by use of a global network distance measure, random walk analysis, for definition of similarities in protein-protein interaction networks. We tested our method on 110 disease-gene families with a total of 783 genes and achieved an area under the ROC curve of up to 98% on simulated linkage intervals of 100 genes surrounding the disease gene, significantly outperforming previous methods based on local distance measures. Our results not only provide an improved tool for positional-cloning projects but also add weight to the assumption that phenotypically similar diseases are associated with disturbances of subnetworks within the larger protein interactome that extend beyond the disease proteins themselves.

Một Phương Pháp Cải Tiến Cho Bài Toán Xác Định Các Gen Liên Quan Đến Bệnh

“…Ngoài ra, các thuật toán ph biến trong phân tích mạng xã hội và mạng Web dùng để đánh giá tầm quan trọng tƣơng đối của nút nhƣ: HITS with priors, PageRank with priors, K-step Markov [7], RL_Rank [8] và ERIN [9] cũng đã đƣợc sử dụng cho bài toán phân hạng các gen ứng viên trên các mạng tƣơng tác gen/protein. Trong số các phƣơng pháp phân hạng gen dựa trên mạng, phƣơng pháp sử dụng thuật toán bƣớc ngẫu nhiên có quay lại RWR [10][11][12] đƣợc áp dụng ph biến hơn các phƣơng pháp khác vì thuật toán này xem xét toàn bộ các liên kết giữa các gen gây bệnh đã biết với các gen ứng viên trên mạng tƣơng tác gen/protein, bao gồm cả các tƣơng tác trực tiếp và gián tiếp. Không những đạt đƣợc hiệu quả cao trong bài toán phân hạng gen ứng viên liên quan đến bệnh, thuật toán này còn đƣợc sử dụng hiệu quả trong việc xác định các microRNA mới liên quan đến bệnh [13] cũng nhƣ các đích tác động mới của thuốc [14].…”

“…Khi áp dụng RWR cho bài toán phân hạng gen ứng viên dựa trên mạng [10,12], tập hợp các nút gốc S là các gen bệnh đã biết và các gen ứng viên là các gen còn lại trên mạng tƣơng tác gen/protein. Ma trận chuẩn hóa W' đƣợc xác định nhƣ sau:…”

“…Dựa trên kết quả phân hạng gen gây bệnh của [10][11][12] và [9], chúng tôi thiết lập giá trị các tham số  = 0.7 cho phƣơng pháp RWR và  = 10 -6 , f = 0.1 cho phƣơng pháp ERIN. Đối với mỗi phƣơng pháp, chúng tôi tiến hành vẽ đƣờng cong ROC và tính giá trị AUC trung bình cho tất cả 148 bệnh bằng cách tính các giá trị sensitivity và 1-specificity cho từng bệnh, sau đó tính giá trị sensitivity và 1-specificity trung bình của 148 bệnh tại các ngƣỡng .…”

Gene2DisCo: Gene to disease using disease commonalities

“…They base on gene networks, in which nodes are genes and connections represent precomputed functional relationships among genes, like protein-protein interactions [16], or transcriptional co-expression regulation [17]. Network-based methods differ from each other in the way they exploit disease-genes and their direct connections, ranging from protein-protein interaction network analysis and semi-supervised graph partitioning [17,18], to flow propagation [19], random walks [20], kernelized score functions [21], Gaussian fields and Harmonic functions [22], multiple kernel learning [23], regression trees on mutual information gene networks [24] and network weights adjustment according to a given disease [25]. These methods tend to prefer better characterized genes and/or diseases, due to their need of already discovered disease-genes.…”

Biological Feature Selection and Disease Gene Identification using New Stepwise Random Forests

“…A common strategy of these computational methods is to evaluate the similarities of candidate (unknown) genes to known disease-causative genes in terms of biological information such as gene expression profiles (Qiu et al, 2010), protein sequence information (Aerts et al, 2006), protein-protein interaction networks (PPI) and network topology (Köhler et al, 2008), etc. Candidate genes that share high similarities with the confirmed disease genes are considered as the putative disease genes that can be experimentally validated by biologists or clinicians.…”