Warum die Hemmung von IL-23 bei ankylosierender Spondylitis nicht wirksam war

Abstract

Der Begriff Spondyloarthritis (SpA) bezieht sich sowohl auf die axiale als auch auf die periphere Arthritis und schließt die ankylosierende Spondylitis (AS) und die Psoriasis-Arthritis (PsA) ein. Letztere ist eng mit der Psoriasis und der im Zusammenhang mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) auftretenden Arthritis assoziiert. Die Begründung für die Bedeutung von Interleukin-23 (IL-23) bei Erkrankungen aus dem Formenkreis der Spondyloarthritiden stützt sich auf vier Quellen: Erstens wurde in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) nachgewiesen, dass alle genannten Erkrankungen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) des IL-23-Rezeptor (IL-23R)-Signalwegs aufweisen, wohingegen HLA-B27 nicht mit diesen Erkrankungen in Zusammenhang steht, was bedeutet, dass der IL-23-Signalweg der gemeinsame genetische Nenner ist. Zweitens zeigten tierexperimentelle Modelle, dass die IL-23/IL-17-Achse eine Schlüsselrolle bei der SpA-bezogenen Arthropathie spielt, die sich initial in Form einer Enthesitis, aber auch als Synovitis und axiale Entzündung sowie als assoziierte Inflammation der Aortenwurzel und der Haut manifestiert. Drittens stützen auch die neu aufkommenden Erkenntnisse zur Immunologie der menschlichen Enthese das Vorliegen von IL-23-bildenden myeloischen Zellen nicht nur an der Enthese, sondern auch an anderen SpA-assoziierten Lokalisationen, einschließlich Haut und Darm. Und schließlich zeigen Arzneimittel, die auf den IL-23-Signalweg ausgerichtet sind, eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei Hauterkrankungen und Wirkung bei CED und bei der mit SpA assoziierten peripheren Arthropathie. Die Tatsache, dass die IL-23-Blockade bei AS, bei der es sich im Endeffekt um eine spinale Polyenthesitis handelt, augenscheinlich versagt, jedoch Belege für die Wirksamkeit der IL-23-Hemmung bei peripherer Enthesitis bei PsA und erste Hinweise auf einen Nutzen bei axialer PsA vorliegen, wirft viele Fragen auf. Die entscheidende Frage ist, ob es bei der spinalen Entzündung unter Umständen zu einer von IL-23 unabhängigen enthesialen IL-17A-Bildung kommt, wohingegen die periphere Enthesitis hauptsächlich von der IL-23-gesteuerten IL-17-Bildung abhängt. Ferner können Strategien zur IL-23-Blockade in Tiermodellen zwar die Entwicklung einer experimentellen SpA verhindern, nicht jedoch eine bestehende Erkrankung. Dies spricht dafür, dass IL-23 möglicherweise eine Rolle bei der Auslösung von Störungen der angeborenen Immunität spielt, während eine chronische Erkrankung von Reaktionen der T-Gedächtniszellen abhängt, die die IL-17A-Bildung unabhängig von IL-23 beeinflussen. Doch sind diesbezüglich noch weitere Untersuchungen erforderlich. Außerdem ist die IL-12/23-Dosierung bei entzündlichen Darmerkrankungen wesentlich höher als die in Studien zur AS verwendete Dosierung, was ebenfalls zu berücksichtigen ist. Aus den genannten Gründen spielt der IL-23-Signalweg im Konzept der SpA eine zentrale Rolle, doch müssen die Nuancen und Feinheiten bei der Entzündung des Achsenskeletts, die auf ein Nicht-Ansprechen auf den IL-23-Antagonismus hindeuten, noch formal definiert werden. Da keine vergleichenden immunologischen Untersuchungen der verschiedenen Skelettlokalisationen vorliegen, sind die Erklärungen zum jetzigen Zeitpunkt rein hypothetisch.