Yeast ribosomal sensitivity and resistance to the <i>Amaryllidaceae</i> alkaloids

Jiménez, Antonio Moreno; Sánchez, Lucas; Vázquez, David

doi:10.1016/0014-5793(75)80420-0

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“…poly(U). This system resembles that employed by others [12] and its characteristics are illustrated in Fig.2A. It was completely dependent on poly(U) as a source of mRNA and exhibited little activity in the absence of the crude factor preparation or when any subunit preparation was added alone.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 80%

“…Poly(U)-directed polyphenylalanine synthesis in yeast extracts is also particularly sensitive to inhibition by fusarenon-X [9,12] although ribosomes from CLP-8 or TR-1 were both equally resistant to the drug in vitro (Fig. 2 B).…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 98%

“…The trichodermin-resistant lesion in ribosomes froniTR-1 resides in the 60-S subunit [12] and the same mutation is thought to occur in the independently isolated mutant CLP-1 arising, like CLP-8, from A224A [10,16]. Although CLP-8 has been shown previously, using a poly(U) system [16], to be resistant at the ribosome level to both nivalenol and anisomycin the ribosome preparation used for these studies almost certainly included the native 60-S" material.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

“…[24]. A solution of 1 mg of either 80-S ribosomes or subunits/ml was assumed to have an absorbance at 260nm of 14 [12], and accordingly 1 nmol yeast ribosomes contains 56 A260 units,…”

Section: Basis Of Calculationsmentioning

confidence: 99%

“…Genetic studies on the three trichoderminresistant yeast mutants CLP-1, CLP-8 and TR-1 have indicated that the antibiotic-resistant lesion is allelic. Furthermore both TR-1 and CLP-8 grow more slowly than the corresponding wild types [12] (and C. J. Carter, unpublished work) and are derived as single-step mutants, albeit from different parental strains. Despite these considerations, however, the actual levels of resistance shown by TR-1 and CLP-8 towards trichodermin may be different.…”

mentioning

confidence: 97%

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A Trichodermin‐Resistant Mutant of Saccharomyces cerevisiae with an Abnormal Distribution of Native Ribosomal Subunits

Carter

Cannon

Jiménez

1980

European Journal of Biochemistry

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A yeast mutant (CLP‐8), resistant at the ribosome level to the trichothecene antibiotic trichodermin, differs from its parent in having an unusual distribution of native ribosomal subunits. Sucrose gradient analysis of cytoplasmic extracts from this mutant revealed a large excess of material sedimenting at 60 S with little or no material sedimenting at 40 S. The excess 60‐S material consists predominantly of functionally active 60‐S ribosomal subunits, as indicated by both analysis of ribosomal RNA and studies in vitro using a poly(U)‐directed protein‐synthesizing system. Using the poly(U) system it was found that high‐salt‐washed particles derived from either the excess 60‐S peak or 80‐S ribosomes of CLP‐8 exhibited very similar levels of resistance to the antibiotic fusarenon‐X, a drug closely related chemically to trichodermin. The same level of resistance to fusarenon‐X was also shown by high‐salt‐washed 60‐S ribosomal particles obtained from a further trichodermin‐resistant yeast strain (TR‐1), although this strain has a normal distribution of native ribosomal subunits. In addition, both CLP‐8 and TR‐1 are equally resistant to inhibition of protein synthesis by trichothecene antibiotics, as assayed in vivo. Genetic analysis of CLP‐8 indicates that the trichodermin‐resistant trait can be segregated from the lesion responsible for the inbalance of native ribosomal subunits. However, the latter defect is only expressed phenotypically in cells that retain the trichodermin‐resistant character. CLP‐8 has a further defect in that both in vivo and in vitro it fails to generate native 40‐S ribosomal subunits from 80‐S particles. There may be a lesion in the protein factor normally required for this process.

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Section: Resultsmentioning

confidence: 80%

Section: Resultsmentioning

confidence: 98%

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

“…[24]. A solution of 1 mg of either 80-S ribosomes or subunits/ml was assumed to have an absorbance at 260nm of 14 [12], and accordingly 1 nmol yeast ribosomes contains 56 A260 units,…”

Section: Basis Of Calculationsmentioning

confidence: 99%

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A Trichodermin‐Resistant Mutant of Saccharomyces cerevisiae with an Abnormal Distribution of Native Ribosomal Subunits

Carter

Cannon

Jiménez

1980

European Journal of Biochemistry

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Phenanthridone Alkaloids

2005

Synthesis of Naturally Occurring Nitrogen Heterocycles From Carbohydrates

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Stereospezifische biokatalytische Synthese von Pancratistatin‐Analoga

Phung

Zannetti

Whited³

et al. 2003

Angewandte Chemie

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Die Amaryllidaceae-Alkaloide bilden eine wichtige Klasse von Naturstoffen, [1] von denen speziell das Pancratistatin (1) und seine engen Anhydro-und Desoxy-Verwandten Narciclasin (3), Lycoricidin (4) und trans-Dihydrolycoricidin (2) aus den Wurzelknollen der Hawaiianischen Hymenocallis littoralis isoliert wurden.[2] Diese Verbindungen haben erhebliches Aufsehen erregt wegen ihres interessanten biologischen Wirkspektrums, das potente cytotoxische, antivirale und Insektenfraß hemmende Eigenschaften umfasst. [1][2][3] Gegenwärtig wird ein Wirkmechanismus favorisiert, nach dem die Proteinbiosynthese durch eine Inhibition der ribosomalen tRNA-Bindung unterbrochen wird.[4] Somit bildet das einzigartige, hoch oxygenierte Phenanthridongerüst eine vielversprechende Leitstruktur auf der Suche nach neuen Tumortherapeutika.Die Strukturen 1-4 waren Ziel von Totalsynthesen, [5,6] deren Hauptproblem in der gezielten Installation der fünf bis sechs benachbarten stereogenen Zentren lag, einschließ-lich der Verknüpfungsstellen der B-und C-Ringe. Systematische Untersuchungen zur minimalen PharmacophorStruktur wurden erst in jüngster Zeit angegangen, [6][7][8][9] was in der begrenzten Verfügbarkeit des Naturstoffs und der Komplexität der Kernstruktur begründet ist. Aus diesen Studien kann geschlossen werden, dass die biologische Aktivität auf folgenden Kernelementen beruht: 1) dem Piperonylring A sowie 2) der trans-Konfiguration der B-C-Ringverknüpfung, die 3) die korrekte räumliche Ausrichtung der peripheren Hydroxyfunktionen im Aminocyclitolring C sichert. Zumindest die korrekt positionierte 4-sowie eine oder beide der 2-und 3-Hydroxygruppen scheint für den minimalen Pharmacophor obligatorisch zu sein.[9] Während gezeigt werden konnte, dass oxygenierte Seco-Derivate inaktiv sind, [6,8] ist die Notwendigkeit einer Lactameinheit in Ring B bisher unbewiesen.Unter der Annahme einer solchen hypothetischen Minimalstruktur schien uns der Ersatz der Cyclitoleinheit durch einen Kohlenhydratbaustein eine zulässige Strukturvariation zu sein, weil die meisten Hexoaldosen und -ketosen in wässriger Lösung eine cyclische Pyranosestruktur bevorzugen. Zusätzlich zur anomeren Hydroxygruppe, die dann die 2-OH-Gruppe im Pancratistatin ersetzt, könnte eine Ketoseeinheit wie in 5 möglicherweise eine primäre CH 2 OH-Gruppe so positionieren, dass sie die zusätzlichen hydrophilen Kontakte von 1-OH in 1 bei der Effektorbindung ersetzen könnte. Das B-Lactonanalogon 5 erschien daher ein interessantes Syntheseziel (ebenso wie damit verwandte Stereoisomere). Der Hauptvorteil einer solchen Synthesestrategie liegt in der relativ einfachen Aufgabe, an einen Aromaten eine lineare Kohlenhydratkette zu knüpfen. Das Kohlenhydratfragment selbst ließe sich enzymatisch mit einer Aldolasereaktion erzeugen, die eine Kettenverlängerung durch ein Dihydroxyacetonfragment bewirkt unter gleichzeitig kontrollierter Installation der nötigen Absolutkonfiguration.[10] Vorteilhaft ist dabei, dass die bekannten Dihydroxyaceton-abhängigen Aldolasen eine ungewöhnliche Vielfalt an Ald...

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Yeast ribosomal sensitivity and resistance to the Amaryllidaceae alkaloids

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A Trichodermin‐Resistant Mutant of Saccharomyces cerevisiae with an Abnormal Distribution of Native Ribosomal Subunits

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