Zum Wirkungsbereich der chemischen Synthese: Aufbau einer Minipipeline in einem akademischen Labor

Abstract

In dieser Retrospektive erinnern wir an einige ausgewählte Beispiele für die Synergie zwischen der sehr anspruchsvollen chemischen Synthese und der Identifizierung von neuen vielversprechenden Wirkstoff‐Kandidaten als potenzielle Pharmazeutika. Die Weiterentwicklung von oft niedermolekularen Zielverbindungen zu solchen, deren Größe normalerweise mit biologischen Wirkstoffen assoziiert ist, wird ebenfalls dargelegt.

Alkyne Metathesis on the Rise

“…A few standard operations then allowed cruentaren A to be reached in high overall yield. By following the logic of "diverted total synthesis", [136] this approach could be reprogrammed to give access to a collection of designer analogues of this natural product with deep-seated structural point mutations. [135] Three of these fully synthetic compounds turned out to be as cytotoxic or even more so than cruentaren A itself against l-929 mouse fibroblast cells, with IC 50 values reaching as low as 0.7 ng mL À1 .…”

Gram‐Scale Synthesis of Iejimalide B

“…[13] Importantly, several of these "iejimalide-like" compounds are similarly potent but significantly more selective toward a panel of human tumor cell lines. Details of this work in the realm of "diverted total synthesis" [64,65] are outlined in the accompanying paper. [13] Experimental Section…”

Alkinmetathese im Aufwind

“…[155,156] Mit ihrer Hilfe konnte gezeigt werden, dass durch Entfernen zweier scheinbar unbeteiligter Methylgruppen aus dem Rückgrat die biologische Aktivität gesteigert und zugleich die Synthese vereinfacht werden kann. Diese Studie darf daher auch als repräsentativ für die Leistungsfähigkeit der "umgelenkten Totalsynthese" [136] gelten. Wie die Beispiele des Lactimidomycins und des Latrunculins zeigen, lassen sich grundsätzlich 1,3-Diene durch RCAM/Halbreduktion sowohl an einer E-als auch an einer Z-Alken-Untereinheit aufbauen.…”

“…In wenigen Stufen und guter Gesamtausbeute wurde das erhaltene Produkt 96 b in Cruentaren A überführt. Auch diese Route ließ sich gemäß der Logik der "umgelenkten Totalsynthese" (diverted total synthesis) [136] so umprogrammieren, dass eine kleine Kollektion an Analoga zugänglich gemacht werden konnte. Diese weisen tiefsitzende "strukturelle Punktmutationen" auf, sodass sie durch Derivatisierung des Naturstoffs nicht (oder nicht ohne weiteres) zugänglich wären.…”

“…[155,156] Mit ihrer Hilfe konnte gezeigt werden, dass durch Entfernen zweier scheinbar unbeteiligter Methylgruppen aus dem Rückgrat die biologische Aktivität gesteigert und zugleich die Synthese vereinfacht werden kann. Diese Studie darf daher auch als repräsentativ für die Leistungsfähigkeit der "umgelenkten Totalsynthese" [136] gelten.…”