Zur Chemie des Furosemids, I. Synthesen von 5‐Sulfamoyl‐anthranilsäure‐Derivaten

Abstract

lm Rahmen unserer pharmakologischen Forschung auf dem Sulfonamidgebiet fanden wir 1959 in dem Anthranilsaurederivat 1 ein hochwirksames Saludiuretikum, das sich sowohl hinsichtlich der Struktur als auch der Wirkungsqualitat von dem Benzothiadiazinderivat 2 2), dem Grundtyp einer Reihe moderner Sulfamoyl-Saluretika, wesentlich unterscheidet. (Furosemid) (Hydroc hlorothiazid)Die Auffindung des Furosemids geht zuruck auf ein 1958 in unseren Laboratorien entwickeltes Verfahren zur Herstellung N-substituierter 5-Halogen-2.4-disulfamoylaniline31, das nachstehend an Hand eines auch praktisch wichtigen Beispiels erlautert wird. Andererseits stabilisiert offensichtlich der Eintritt des basischen Restes in den Kern das zweite Halogenatom, denn die fur den Austausch des ersten Halogenatoms erforderliche Mindesttemperatur kann erheblich uberschritten werden, ohne daR nennenswerte Mengen Diamin auftreten. Die unterschiedliche Reaktionsfahigkeit von C1 und F ermoglicht es auch, die Austauschreaktion des Schemas 3 iiberwiegend in Richtung auf die p-Amino-benzoesaurederivate 6 zu lenken, indem man von der 4-Fluor-2-chlor-5-suIfamoyl-benzoesaure (3c) ausgeht.Die Verbindung wurde durch die nachstehende Reaktionsfolge erhalten. Schema 4 3cAus der isomeren, analog Schema 4 dargestellten 2-Fluor-4-chlor-5-suIfamoylbenzoesaure (3 b) wurden durch Umsetzung rnit Aminen die entsprechenden Anthranilsaurederivate in praktisch quantitativer Ausbeute synthetisiert.Die Reaktion gemafl Schema 3 Iaflt sich iiberraschenderweise auch rnit Alkylestern von 3 ausfiihren, ohne dal3 die Estergruppe aminolytisch gespalten wird. Ausgehend von 2.4-Dichlor-5-sulfamoyl-benzoesaure-athylester gelang sogar die Einfiihrung von zwei Furylmethylaminoresten in den aromatischen Kern. In den Kondensationsprodukten wird die Estergruppe durch kurzes E r w h e n der Substanz in verdunnter Natronlauge auf dem Dampfbad verseift.Ebenso (1963).

Determination of furosemide in urine samples by direct injection in a micellar liquid chromatographic system

“…3,[6][7][8][9][10] Furosemide seems to undergo photooxidation, photohydrolysis and photodechlorination. 6,10 At high temperature, furosemide is hydrolysed to 4-chloro-5-sulfamoylanthranilic acid (CSA) and furfuryl alcohol, 9,11,12 which is quickly converted into levulinic acid (Fig. 1).…”

Aminobenzoic acid diuretics. 3. 4-Substituted 5-sulfamylanthranilic acid derivatives

“…Different synthetic approaches (Scheme I) were used for the preparation of the 4-substituted TV-R2-5sulfamylanthranilic acids5 listed in Table III. The routes are based mainly on partial and successive replacement reactions of the halogens in various 2,4-dihalogeno-5-sulfamylbenzoic acids and are an extension of the described reactions of 2,4dichloroand 2-chloro-4-fluoro-5-sulfamylbenzoic acid (1) with different amines 4 The most attractive route from the known 4-chloro-5-sulfamylanthranilic acid diuretics 63 was found to be only of limited application as the reactivity of the halogen atom is diminished by the aminofunction in the 2 position. It was therefore more advantageous to use 2chloro-4-fluoro-5-sulfamylbenzoic acid (1) or its Et ester 2 as starting material.…”

Structure Activity Correlation for Diuretic Furosemide Congeners

“…et al. 1966;Sturm et al. 1966], Horslmann et al [1967] investigated a series of 4-chloro-3-sulfamoyl-benzene sulfonamides.…”