Zur stereoselektiven Synthese und Analytik von R,S‐ und S,R‐N‐[1‐(Ethoxycarbonyl)‐3‐phenylpropyl]‐alanin

Abstract

Die N -[ 1 -(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]alanyl-Seitenkette ist in ihrer S,S-Konfiguration ein wesentlicher Bestandteil von handelsublichen (Enalapril, Ramipril, Quinapril) oder in der Entwicklung befindlichen (z.B. Moexipril) ACE-Hemmem. Die Synthese und pharmakologische Prufung von Stereoisomeren dieser S,S,S-konfigurierten ACE-Hemmer erfordert in jedem Falle die Vorabsynthese aller Stereoisomeren der Titelverbindung 4. Wir berichten hierrnit uber die Darstellung von R,S-und SR-4 und uber analytische Methoden zur Bestimmung der Diastereomerenreinheit.Urbach und Henning') beschreiben die Synthese von 4 durch Umsetzung von Sbzw. R-Alanin-benzylester mit den Triflaten von racemischen oder enantiomerenreinen 2-Hydroxy-4-phenyl-buttersaure-ethylestern, deuten in einer Patentanmeldung2) aber auch die Moglichkeit zur Umkehrung dieser Rollenverteilung an. In Anlehnung daran setzten wir R-Homophenylalanin-ethylester (R-1) mit dem Triflat von R-Milchsaure-benzylester (R-2) um. Die Reaktion verlauft unter Inversion am chiralen Zentrum in 2 und lieferte R,S-3, das zu R,S-4 debenzyliert werden konnte. Entsprechend fuhrten S-1 und S-2 zu S,R-4.Drei Methoden erwiesen sich als geeignet, die Diastereomerenreinheit von 4 zu beurteilen.