Αλληλεπιδράσεις Μεσεγχυματικών Κυττάρων Του Μυελού Των Οστών Και Λευχαιμικών Κυττάρων

Abstract

H προφλεγμονώδης κυτοκίνη Stem Cell Factor (SCF, συνδέτης του υποδοχέα c-Kit) συμμετέχει στο καρκινικό μικροπεριβάλλον πολλών νεοπλασιών ενώ παράλληλα εμφανίζει αρνητική προγνωστική αξία. Αυξημένα επίπεδα έκφρασης SCF έχουν πρόσφατα ανααφερθεί σε μια μικρή ομάδα ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ), εντούτοις ο βιολογικός ρόλος του SCF στην παθοφυσιολογία της νόσου παραμένει άγνωστος. Στην παρούσα μελέτη τα ΧΛΛ κύτταρα βρέθηκε να εκφράζουν κυρίως τη διαμεμβρανική ισομορφή του SCF, η οποία προάγει πιο ισχυρές βιολογικές αποκρίσεις από την αντίστοιχη διαλυτή ισομορφή του SCF κατά τη σύνδεση με τον c-Kit. Ο SCF εντοπίστηκε σημαντικά αυξημένος στα ΧΛΛ κύτταρα συγκριτικά με Β λεμφοκύτταρα από αμυγδαλές υγιών δοτών ενώ συσχετίσθηκε και με αρνητικούς προγνωστικούς δείκτες, βραχύτερο χρόνο μέχρι τη λήψη πρώτης θεραπείας και μικρότερη ολική επιβίωση. Ερεθίσματα άνοσης σηματοδότησης από το μικροπεριβάλλον καθώς και παρατεταμένες συγκαλλιέργειες με μεσεγχυματικά κύτταρα οδήγησαν σε αύξηση των επιπέδων του SCF στα ΧΛΛ κύτταρα, ιδίως σε περιπτώσεις με επιθετική νόσο. Αντίθετα, καταστολή του οξειδωτικού stress καθώς και ο αναστολέας της ΒΤΚ κινάσης Ibrutinib μείωσαν σημαντικά την έκφραση του SCF στα ΧΛΛ κύτταρα. Αξιοσημείωτο ήταν το γεγονός πως ο SCF συσχετίσθηκε με τη μιτοχονδριακή δυναμική και τον παράγοντα υποξίας HIF-1α των ΧΛΛ κυττάρων, που αποτελούν παράγοντες κλινικής επιθετικότητας της νόσου. Τέλος, ο SCF αποδείχθηκε πως μπορεί να διεγείρει τα ΧΛΛ κύτταρα μεταβάλλοντας το οξειδοαναγωγικό δυναμικό και την ικανότητα πολλαπλασιασμού τους. Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη αναδεικνύει τον SCF ως μόριο-ρυθμιστή των ΧΛΛ κυττάρων που συνδέεται άμεσα με το οξειδωτικό stress και την επαγωγή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Συνεπώς, η εκλεκτική στόχευση του συγκεκριμένου προ-φλεγμονώδους μορίου θα μπορούσε να αποτελέσει μια καινούργια θεραπευτική προσέγγιση για τη ΧΛΛ.